Förebyggande och behandling av hjärtsvikt hos diabetespatienter | Revista Española de Cardiología
INLEDNING
Kardiovaskulära sjukdomar är den i särklass viktigaste komplikationen till diabetes mellitus. Numera är kardiovaskulära komplikationer den viktigaste riskfaktorn för morbiditet och mortalitet hos diabetespatienter.1 Det är väl känt att den vanligaste hjärtsjukdomen vid diabetes är kranskärlssjukdom, inklusive de stora epikardiella artärerna och mikrocirkulationen. Dödligheten till följd av akut hjärtinfarkt är större hos diabetespatienter på kort och lång sikt.2 På samma sätt är dåligt kontrollerad hyperglykemi förknippad med högre dödlighet i den akuta fasen av akut hjärtinfarkt.3 Det var dock inte så länge sedan som det fanns mindre information tillgänglig om sambandet mellan diabetes mellitus och den andra stora kardiovaskulära komplikationen, hjärtsvikt. Intresset för hjärtsvikt har ökat dramatiskt under det senaste decenniet av flera skäl: a) ökande prevalens, b) dålig prognos (som liknar den för vanliga typer av cancer), c) ökad frekvens av sjukhusinläggningar, d) mycket hög incidens (särskilt hos äldre personer) och e) höga ekonomiska kostnader. Likaså har utvecklingen av nya läkemedel som kan förbättra prognosen och livskvaliteten hos patienter med hjärtsvikt bidragit till att öka intresset.
Och även om arteriell hypertoni och kranskärlssjukdom är de grundläggande orsakerna till hjärtsvikt i vårt geografiska område är diabetes mellitus också förknippad med en större risk för att utveckla hjärtsvikt, liksom med en sämre prognos. Man vet inte säkert om denna ökade förekomst av hjärtsvikt vid diabetes beror på konsekvenserna av kranskärlssjukdom i samband med diabetes eller om det är en direkt konsekvens av diabetes som är oberoende av ischemi i hjärtmuskeln, den så kallade ”diabetiska kardiomyopatin”. Även om vissa författare anser att det finns tillräckliga patogena och epidemiologiska bevis för att stödja förekomsten av direkta hjärtmuskelskador vid diabetes,4 är det förmodligen närmare sanningen att anta att patogenesen för hjärtsvikt vid diabetes är multifaktoriell, och att myokardiell ischemi och arteriell hypertoni har en viktig roll i tillståndet. Det finns dock fynd som stöder idén att diabetes ger upphov till direkta myokardskador.
PATHOGENESIS AV DIABETISK KARDIOMYOPATHI
Det är ett etablerat faktum att patienter med diabetes mellitus utvecklar kranskärlssjukdom tidigare, har en större förekomst av multikärlssjukdom och tenderar att drabbas av allvarligare och mer diffus sjukdom.5 Mikroangiopatiska förändringar i små kärl kan också bidra till diabetisk kardiomyopati.6 Likaså är det känt att en hög andel diabetiker, mellan 28 % och 68 %, har associerad arteriell hypertoni. Detta kan delvis förklara den ökning av vänsterkammarmassan (ventrikulär hypertrofi) som observeras hos diabetespatienter. Det finns dock experimentella och kliniska bevis för att många av de funktionella och morfologiska störningar som är förknippade med hjärtat hos diabetespatienter kan vara oberoende av de två ovan nämnda faktorerna.
I experimentella modeller av haloxan- eller streptozotocininducerad diabetes hos grisar eller råttor7,8 har olika myokardiella störningar påvisats, t.ex. minskad slagvolym (trots normala ventrikelfyllningstryck), ökad ventrikelstighet, ökad vänsterkammarmassa, förlängning av kontraktions- och relaxationsfaserna, förlängning av den isovolumetriska relaxationstiden, förhöjda enddiastoliska tryck och minskad förkortningshastighet. Dessa funktionella och morfologiska störningar kan ha ett biokemiskt ursprung. Hos diabetiska råttor har man beskrivit störningar i ATPas- och myosinisoenzymerna, försämrad kalciumtransport, förändringar i membranreceptorfunktionen och avvikelser i ämnesomsättningen av kolhydrater, lipider och adeninnukleotider.7,8 På samma sätt finns det en endotelisk dysfunktion vid diabetes som kan ha betydelse för utvecklingen av hjärtsvikt. Kombinationen av arteriell hypertoni och diabetes mellitus hos råttor leder till en högre dödlighet, med en synergieffekt, vilket också förekommer i klinisk praxis hos människor.
Den vänsterkammarhypertrofi som vanligen förekommer hos diabetespatienter skulle delvis kunna bero på den höga prevalensen av arteriell hypertoni eller myokardiell ischemi, vilket har noterats. Det finns dock uppgifter som tyder på att den kan vara ett oberoende fenomen, som i experimentella modeller. Flera studier har visat att diabetiker, särskilt kvinnor, har en större vänsterkammarmassa på grund av ökad väggtjocklek och större kammardiametrar.9 Diabetes verkar vara en oberoende faktor för denna hypertrofi.9 Andra anomalier som hittats i diabeteshjärtan hos människor är interstitiell fibros, interstitiellt ödem och begränsad mikrocirkulation i avsaknad av hypertoni eller epikardiell kranskärlssjukdom.6 Som skedde hos försöksdjur ökar associeringen av hypertoni och diabetes avsevärt den morfologiska skadan, vilket ger upphov till ett kraftfullt substrat för utveckling av hjärtsvikt.
EPIDEMIOLOGISK BEVISNING
Sedan den första beskrivningen av diabetisk kardiomyopati av Rutler et al10 för nästan 30 år sedan, som baserades på post mortem-studier av fyra fall, har det samlats mycket bevis för sambandet mellan diabetes mellitus och hjärtsvikt från kliniska och epidemiologiska studier. Uppgifter från Framingham-studien visar att diabetespatienter har större risk att utveckla hjärtsvikt än icke-diabetiker.11,12 Risken är 2 respektive 5 gånger större för män och kvinnor. Överrisken för hjärtsvikt kvarstår efter justering av fallen för ålder, förekomst av arteriell hypertoni, fetma, hyperkolesterolemi och kranskärlssjukdom.11 Diabetes är också en riskfaktor för plötslig död. Nyare studier har visat att förekomsten av ischemisk hjärtsjukdom, särskilt hos patienter som har drabbats av hjärtinfarkt, är förknippad med en större förekomst av hjärtsvikt hos diabetiker än hos icke-diabetiker.13 Frekvensen och hastigheten av utvecklingen från prekliniska funktionella och morfologiska anomalier till symtomatisk ventrikeldysfunktion är inte känd, och man vet inte heller vilken roll den metabola kontrollen av hyperglykemi kan spela för att förhindra denna utveckling. Det är inte känt om korrekt metabolisk kontroll kan leda till att myokardiella anomalier avtar. Nya uppgifter tyder på att dessa störningar kan förekomma både vid diabetes mellitus typ 1 och typ 2.14
PROGNOSIS AV HJÄRTSVAGA hos diabetespatienter
Den dödlighet och de komplikationer som hjärtsvikt medför är större hos diabetespatienter än hos icke-diabetespatienter. I en nyligen genomförd metaanalys som omfattade nästan 13 000 patienter med symtomatisk eller asymtomatisk ventrikeldysfunktion efter hjärtinfarkt, från SAVE-, AIR-, TRQCE- och SOLVD-studierna, var mortaliteten 36,4 % respektive 24,7 % hos diabetiker respektive icke-diabetiker15 , även om de relativa rollerna av andra samtidiga faktorer inte var väldefinierade. Delstudier från andra nyare kliniska prövningar visar också på en högre dödlighet hos diabetespatienter. I MOCHA-studien med karvedilol (en av studierna i programmet USA för karvedilol) var dödligheten hos de patienter som tilldelades placebogruppen 30 % hos diabetiker och 9 % hos icke-diabetiker.16 I ATLAS-studien var dessa siffror 49 % respektive 42 %,17 vilket också inträffade i MERIT-HF-studien med metoprolol.18 En nyligen publicerad publikation av data från TRACE-studien (trandolapril postmyocardial infarction) visade att den negativa inverkan av diabetes på prognosen för patienter med ventrikeldysfunktion efter en infarkt är inkonsekvent, men ökar successivt med tiden19 .
Farmakologisk behandling av hjärtsvikt hos diabetespatienter
Den farmakologiska behandlingen av hjärtsvikt är i huvudsak likartad hos diabetiska och icke-diabetiska patienter, Den bygger på administrering av diuretika, angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) och betablockerare samt digitalis, spironolakton och antagonister av angiotensin II-receptorer (ARA II) i lämpliga fall. Det bör noteras att all tillgänglig information om nyttan av dessa läkemedel hos patienter med hjärtsvikt härrör från kliniska prövningar som utförts på patienter med nedsatt ejektionsfraktion (traditionellt känt som ”systolisk hjärtsvikt”). Hittills finns det ingen information om den prognostiska effekten av dessa läkemedel hos patienter med ”diastolisk hjärtsvikt” (eller, som det är mer korrekt benämnt, ”hjärtsvikt med bevarad systolisk funktion”). Studier pågår, i huvudsak med ARA II, som bör ge värdefull information om behandlingen av detta problem, som utgör en växande andel av alla fall av hjärtsvikt, särskilt hos äldre patienter.20
Den tillgängliga informationen om resultaten av de tidigare nämnda läkemedlen hos diabetespatienter med hjärtsvikt och nedsatt systolisk funktion har inte hämtats från studier som är särskilt utformade för diabetiker, utan från generella kliniska prövningar av hjärtsvikt, där post hoc-analyser har gjorts i undergrupperna av diabetespatienter. Dessutom har diagnosen diabetes i alla fall definierats genom den kliniska anamnesen, utan att man har gjort skillnad mellan diabetes typ 1 och typ 2, som är mycket vanligare. Diuretika är de läkemedel som snabbare och effektivare förbättrar kongestiva symtom hos patienter med hjärtsvikt, även om ingen klinisk prövning har studerat deras effekt på prognos och dödlighet. Eftersom diuretika kan höja glykemivärdena hos patienter med typ 2-diabetes, särskilt i höga doser, är en noggrann dostitrering nödvändig hos dessa patienter för att fastställa den minsta effektiva dosen.
ACEI:erna är de läkemedel som först visade att de förbättrade överlevnaden hos patienter med hjärtsvikt och nedsatt ejektionsfraktion, samt fall av asymptomatisk ventrikeldysfunktion. Dessa resultat är också tillämpliga på diabetespatienter, vilket framgår av en subanalys av SOLVD-studien, där det konstaterades att ACEI:erna var lika effektiva hos diabetiker som hos icke-diabetiker när det gäller att minska dödligheten och återinskrivningsfrekvensen.21 I den metaanalys som nämndes tidigare15 var den absoluta fördelen större för diabetespatienter (36 räddade liv per 1 000 patienter som behandlades med ACEI:er hos icke-diabetiker jämfört med 48 per 1 000 hos diabetiker). När det gäller den mest effektiva dosen av ACEI, oavsett om den är hög eller låg, visade data från ATLAS-studien, som jämförde lisinopril i doser på 35 mg jämfört med 5 mg, en större minskning av den relativa risken för dödlighet med den höga dosen jämfört med den låga dosen hos 611 diabetespatienter (av totalt 3164 som ingick i studien) än hos icke-diabetiker (14 % respektive 6 %). Tolerabiliteten för den höga dosen lisinopril var god och likartad hos diabetiker och icke-diabetiker.17 Även om resultaten inte nådde upp till nivån för konventionell statistisk signifikans verkar den maximalt tolererade dosen av ACEI vara det lämpligaste alternativet hos diabetespatienter.17
På bara några få år har betablockerarna gått från att vara kontraindicerade vid hjärtsvikt till att bli läkemedel av förstahandsval på grund av deras mycket gynnsamma prognostiska effekt hos patienter med hjärtsvikt och systolisk dysfunktion. Traditionellt ansågs diabetes vara en relativ kontraindikation för deras användning, men betablockerare har för närvarande en gynnsam effekt hos diabetespatienter med arteriell hypertoni eller ischemisk hjärtsjukdom samt hjärtsvikt. I MOCHA-studien16 skedde den största minskningen av dödligheten i den undergrupp av diabetespatienter som behandlades med carvedilol; 6-månadersdödligheten var 6 % hos dessa patienter, jämfört med 30 % i kontrollgruppen. I MERIT-HF-studien observerades däremot en något mindre gynnsam effekt av metoprolol hos diabetespatienter än hos icke-diabetespatienter.
I samband med ARA II visar studier med irbesartan att dessa läkemedel kan öka ejektionsfraktionen hos diabetespatienter med hjärtsvikt.22 I ELITE 1-studien var dödligheten i undergruppen av diabetespatienter över 65 år lägre med losartan än med captopril (4,6 % jämfört med 13,6 %).23 Nyligen blev resultaten av Val-HeFT-studien, där man jämförde associeringen av valsartan och captopril med enbart captopril hos patienter med måttlig hjärtsvikt, kända. Tillägget av valsartan till ACEI gav en minskning av återinläggningar och en större symtomatisk förbättring, även om det inte minskade mortaliteten. Vi saknar fortfarande en analys av undergruppen av diabetespatienter i denna studie. Andra studier i samband med ARA II, t.ex. CHARM med kandesartan eller andra med losartan eller irbesartan, kommer att bidra till att man bättre känner till dessa läkemedels roll i behandlingen av hjärtsvikt med både bevarad och nedsatt systolisk funktion.
Förebyggande av hjärtsvikt hos diabetespatienter
Förebyggande av utveckling av hjärtsvikt hos diabetespatienter kräver i första hand förebyggande av kranskärlssjukdom och i andra hand adekvat kontroll av arteriell hypertoni (de rekommenderade siffrorna för arteriell spänning måste vara lägre än 130/85 mm Hg). Som tidigare kommenterats vet man fortfarande inte om den metaboliska kontrollen av diabetes kan förebygga eller få störningarna i myokardiet och den koronära mikrocirkulationen att avhjälpas. Några viktiga kliniska prövningar har dock bidragit med uppgifter om nyttan av vissa läkemedel (ACEI och ARA II) vid primärprevention av hjärtsvikt hos diabetespatienter. Sedan publiceringen av HOPE-studien vet man att behandling med en ACEI, ramipril, avsevärt minskar uppkomsten av kardiovaskulära händelser hos högriskpatienter utan känd hjärtsjukdom.24 Denna gynnsamma effekt observerades också i undergruppen av diabetespatienter (Micro-HOPE).25 Trots att ramipril visade en gynnsam effekt när det gäller symtomen på hjärtsvikt, minskade det dock inte signifikant antalet inskrivningar. I RENAAL-studien, som jämförde losartan med placebo hos patienter med typ 2-diabetes och nefropati, gav losartan tvärtom en minskning av risken för en första intagning för hjärtsvikt med 32 % (P = 0,005).26 En subanalys av HOPE-studien hos patienter med njursvikt visade inga skillnader i antalet intagningar för hjärtsvikt mellan ramipril och placebo.27 Det verkar därför som om ARA II kan ha en skyddande effekt mot utvecklingen av hjärtsvikt hos diabetespatienter med nefropati, och att denna effekt inte har hittats med ACEI. Framtida studier bör bekräfta dessa resultat och fastställa om denna gynnsamma effekt även finns hos diabetespatienter utan njursvikt.