Historien om afrikansk trypanosomiasis
Främre modern tid
Under den tidiga moderna tiden är historien om afrikansk trypanosomiasis hos människor nära kopplad till slavhandeln. De första berättelserna om sömnsjuka kom från fartygsläkare och medicinska officerare som arbetade för slavhandelsföretag. Eftersom sömnsjukan orsakade allt större förluster pressade redarna och slavhandlarna sina fartygsläkare att undersöka denna kusliga sjukdom. År 1734 publicerade den engelske sjökirurgen John Aktins (1685-1757) den första korrekta medicinska rapporten om afrikansk sömnsjuka. Medan Aktins endast beskrev de neurologiska symptomen i det sena stadiet av sömnsjukan, publicerade den engelske läkaren Thomas Winterbottom (1766-1859) 1803 en rapport där han hänvisade till det karakteristiska tecknet med svullna lymfkörtlar i nacken i det tidiga stadiet av sjukdomen. Han nämnde också att detta symptom var känt för länge sedan av arabiska slavhandlare som avstod från att köpa slavar med detta tecken. Även om rapporterna om sömnsjuka ökade under hela 1800-talet och afrikansk trypanosomiasis hos människor blev en välkänd sjukdom, hade ingen någon egentlig uppfattning om sjukdomens natur.
Upptäckten av tsetsefluga-trypanosomkomplexet
Det var den skotske missionären och upptäcktsresanden David Livingston (1813-1875) som först föreslog att nagana orsakas av tsetseflugornas bett. År 1852 rapporterade han om en sjukdom i dalarna vid floderna Limpopo och Zambezi samt vid stranden av sjöarna Nyasa och Tanganyika, där alla nötkreatur som han transporterade dog efter att ha blivit bitna av tsetseflugor . Det tog dock ytterligare 40-50 år innan trypanosomer identifierades som orsakerna till nagana och sömnsjuka. År 1895 upptäckte den skotske patologen och mikrobiologen David Bruce (1855-1931) (fig. 2) T. brucei som orsak till trypanosomiasis hos nötkreatur (cattle nagana) . Den första entydiga observationen av trypanosomer i människoblod gjordes av den brittiske kolonialkirurgen Robert Michael Forde (1861-1948) 1901 när han undersökte en ångbåtskapten i Gambia . Han trodde först att de organismer han fann var maskar, men den engelske läkaren Joseph Everett Dutton (1874-1905) identifierade dem några månader senare som trypanosomer och föreslog 1902 artnamnet Trypanosoma gambiense (nu T. b. gambiense) . Samma år fann den italienske läkaren och patologen Aldo Castellani (1878-1971) trypanosomer i ryggmärgsvätskan hos patienter med sömnsjuka och föreslog att de orsakar sömnsjuka . Ett år senare gav Bruce slutgiltiga bevis för att sömnsjuka överförs av tsetseflugor . Vid den tidpunkten trodde han dock att trypanosomerna överfördes mekaniskt av tsetseflugor. Det var den tyske militärkirurgen Friedrich Karl Kleine (1869-1951) som 1909 visade att T. brucei överförs cykliskt av tsetseflugor . Detta fick Bruce att ändra sin ursprungliga åsikt om mekanisk överföring av trypanosomer och i stället beskriva parasiternas hela utvecklingscykel i sina insektsvärdar . Under tiden upptäcktes de två andra djurpatogena trypanosomarterna T. congolense och T. vivax 1904 och 1905 av den belgiske läkaren Alphonse Broden (1875-1929) respektive den tyske marinläkaren Hans Ziemann (1865-1905) . Den andra humanpatogena trypanosomarten, T. rhodesiense (numera T. b. rhodesiense), återfanns så småningom 1910 av parasitologerna John William Watson Stephens (1865-1946) och Harold Benjamin Fantham (1876-1937) .
Sir David Bruce (1855-1931). Den skotska bakteriologen identifierade T. brucei som det etiologiska agenset för naganasjukdomen.
Epidemier och bekämpning av sjukdomen
Under 1900-talet drabbades Afrika av tre allvarliga epidemier av sömnsjuka. Den första började 1896 och varade fram till 1906 och drabbade främst Uganda och Kongo . Det var en förödande epidemi där 300 000 och 500 000 människor beräknas ha dött i Kongobäckenet och Busoga-fokus i Uganda respektive Kenya . De katastrofala effekterna av epidemin oroade kolonialförvaltningarna så till den grad att de skickade ut vetenskapliga uppdrag för att undersöka sjukdomen (se ovan) och för att utveckla ett botemedel . Den franske läkaren Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) och den franske biologen Félix Mesnil (1868-1938) var de första som 1902 rapporterade att natriumarsenit var effektivt på infekterade försöksdjur . År 1904 publicerades en artikel av den kanadensiske läkaren Harold Wolferstan Thomas (1875-1931) och den österrikiske läkaren och zoologen Anton Breinl (1880-1944), som informerade om att arsenikmedlet atoxyl kunde bota experimentellt infekterade djur . Det ansågs vara bättre än alla andra arsenikföreningar som hittills testats och relativt atoxiskt (därav namnet) . Den tyske läkaren Robert Koch (1843-1910), som undersökte atoxyls trypanocida verkan på patienter med sömnsjuka på Sseseöarna, som ligger nordväst om Victoriasjön, fann dock att läkemedlet inte alls var giftfritt; av 1622 atoxylbehandlade patienter observerade Koch 22 fall av atrofi av synnerven med fullständig blindhet . År 1907 informerade Koch den tyske vetenskapsmannen Paul Ehrlich (1854-1915) om dessa komplikationer och rådde honom att förbättra läkemedlet atoxyl . Redan 1904 hade Ehrlich intresserat sig för kemoterapi av trypanosomiasis och utvecklat färgämnet trypanrött, som visade sig vara både botande och profylaktiskt mot T. equinum (en art av trypanosomer som orsakar Mal de Caderas hos hästar i Central- och Sydamerika) hos möss men inte mot T. brucei . Det var slutligen Ehrlichs tidigare assistent Wilhelm Roehl (1881-1929) som 1916, med hjälp av ett litet team av kemister och det tyska kemi- och läkemedelsföretaget Bayer, utvecklade det första effektiva läkemedlet för behandling av sömnsjuka. Föreningen Bayer 205 (senare kallad suramin) används fortfarande för behandling av T. b. rhodesiense-infektioner i tidiga stadier. Ett år tidigare hade den amerikanske kemisten Walter A. Jacobs (1883-1967) och den amerikanske immunologen Michael Heidelberger (1888-1991) upptäckt det organiska arsenikämnet tryparsamid. Detta var det första läkemedlet för behandling av sömnsjuka i sent stadium, ensamt eller i kombination med suramin, och användes även för behandling av trypanosomiasis hos djur . Båda läkemedlen bidrog till att bekämpa den andra stora epidemin av sömnsjuka som började i ett antal afrikanska länder 1920 och dog ut i slutet av 1940-talet (fig. 3) . En annan viktig åtgärd för att bekämpa 1920-talets epidemi av sömnsjuka var införandet av mobila team . Denna metod för systematisk upptäckt och behandling av fall i syfte att eliminera parasitreservoaren föreslogs av den franske militärkirurgen Eugène Jamot (1879-1937). Efter långvarigt motstånd från sina överordnade i Paris fick Jamot 1926 tillåtelse att inrätta en särskild tjänst i Kamerun som visade att hans metod var effektiv. På elva år minskade förekomsten av sömnsjuka från 60 % år 1919 till 0,2-4,1 % år 1930. Därefter införde andra kolonialmakter metoden med mobila team för bekämpning av T. b. gambiense-sömnsjuka. Andra metoder för bekämpning av afrikansk trypanosomiasis var vektorkontroll, kontroll av värdreservoarer och utrotning av vilt . Vektorkontroll infördes redan 1910 och omfattade användning av olika utformade fällor och röjning av buskar. Mellan 1920 och 1940 resulterade kontroll av värdreservoarer och viltförstöring, som huvudsakligen tillämpades i Östafrika på rekommendation av Bruce, i en betydande minskning, men aldrig i utrotning, av populationen av tsetseflugor. Ett tredje läkemedel för behandling av det tidiga stadiet av T. b. gambiense-sömnsjuka, pentamidin, utvecklades 1937 av den engelske kemisten Arthur James Ewins (1882-1958) från läkemedelsföretaget May and Baker . Efter upptäckten av dess insektsdödande egenskaper 1939 användes DDT 1949 i hopp om att stora delar av de endemiska områdena skulle befrias från tsetseflugor . År 1949 introducerades också arsenikmedlet melarsoprol, som utvecklats av den schweiziske patologen, mikrobiologen och kemisten Ernst Friedheim (1899-1989), för behandling av afrikansk trypanosomiasis i sena stadier hos människor. Det var det första och är fortfarande det enda effektiva läkemedlet för sent stadium av T. b. rhodesiense sömnsjuka. Sedan 1950-talet har flera läkemedel blivit tillgängliga för kemoterapi av trypanosomiasis hos djur. Dessa inkluderar fenanthridinderivaten homidiumbromid (Ethidium®, Novidium®) och isometamidiumklorid (Samorin®, Trypamidium®), aminokinaldinderivatet kinapyramin (Anthrycid®) och det aromatiska diamidinet diminazenaceturat (Berenil®) . Så småningom ledde den kombinerade användningen av kemoterapi, systematisk upptäckt av fall och vektorkontroll till en dramatisk minskning av förekomsten av sömnsjuka i början av 1960-talet (figur 3) .
Antal rapporterade fall av sömnsjuka och befolkningsundersökning, 1939-2004. Grå kolumner, antal rapporterade fall, svarta cirklar, undersökt befolkning. Uppgifter hämtade från .
Andra faktorer som påverkade epidemiologin för sömnsjuka under första hälften av förra seklet är de socioekonomiska förhållanden som skapades under koloniseringen av Afrika. Ett utmärkt exempel på detta är epidemin av sömnsjuka i det nordliga centrala Uele-distriktet i före detta Belgiska Kongo, numera känt som Demokratiska republiken Kongo . Koloniseringen av denna region under det första decenniet av 1800-talet var långvarig och brutal. Ett stort antal människor fördrevs och många av dem drabbades av hungersnöd. Detta skapade en idealisk miljö för att sprida sjukdomen och sömnsjukan blev alltmer förankrad och epidemisk i denna region under de följande 15 åren. Det var inte förrän i mitten av 1920-talet som kolonialmakten införde medicinska tjänster i Uele-distriktet. Fem år senare var epidemin under kontroll, vilket de belgiska myndigheterna hävdade berodde på de medicinska insatserna. Det är dock troligt att förbättringar av näring och hygien har haft lika mycket att göra med minskningen av sömnsjukan som de medicinska insatserna. På 1930-talet hade många människor i Belgiska Kongo inte längre drabbats av intensiva sociala och ekonomiska störningar och lärde sig att bättre klara av kolonialmakternas regler och kontroller, samtidigt som belgarna slutade med sin sociala ingenjörskonst att plötsligt återinföra hela samhällen.
I mitten av 1960-talet blev de flesta av de länder som drabbades av trypanosomiasis självständiga och fick inte längre stöd av sina tidigare kolonialmakter. Efter avkoloniseringen upplevde många afrikanska länder politisk instabilitet och ekonomisk ruin med katastrofala följder för hälso- och sjukvården. Efter ett decennium med låg endemicitet var kontrollen av trypanosomiasis inte längre en prioritet. Till följd av detta upphörde kontrollprogrammen och screening av befolkningen minskade till ett mycket litet antal personer (fig. 3). Oron för DDT:s miljöeffekter ledde till att insektsmedlet förbjöds för bekämpning av sjukdomsvektorer i hela världen på 1970-talet. Resultatet av allt detta var att det sedan mitten av 1970-talet har skett en stadig ökning av antalet rapporterade fall av sömnsjuka (fig. 3) . Detta var början på den tredje och senaste epidemin av sömnsjuka under 1900-talet, som främst drabbade Angola, Kongo, södra Sudan och Västnildistriktet i Uganda . Situationen förblev oförändrad fram till 1990 då eflornitin (DL-α-difluormetylornitin, DFMO), en selektiv hämmare av ornitindekarboxylas, introducerades för behandling av T. b. gambiense sömnsjuka i sent stadium. Eflornitin utvecklades ursprungligen av forskare vid Merrell Research Institute i Strasbourg för behandling av cancer, men visade sig sedan vara ett effektivt terapeutiskt medel mot T. b. gambiense. Även om administreringssystemet är strikt och svårt var eflornitin ett välkommet alternativ till behandling med melarsoprol eftersom det är mindre giftigt.
Nyare utveckling och nuvarande situation
Vid millennieskiftet hade omfattningen av sömnsjuka nästan nått upp till, ännu en gång, nivåerna för de epidemier som sågs i början av århundradet (fig. 3) . Situationen förvärrades ytterligare då produktionen av eflornitin upphörde och produktionen av melarsoprol hotades att upphöra. Lyckligtvis nådde Världshälsoorganisationen (WHO) 2001 ett avtal med läkemedelsföretagen Aventis (numera Sanofi-Aventis) och Bayer AG om att tillhandahålla läkemedel mot sömnsjuka gratis till de endemiska länderna . Hjälporganisationen Läkare utan gränser fick i uppdrag att distribuera läkemedlen. År 1997 hade övervakningen förstärkts och sedan 1998 har antalet nya fall minskat stadigt (fig. 3). För närvarande uppskattas antalet infekterade patienter till mellan 50 000 och 70 000.
År 2001 lanserade Afrikanska enhetsorganisationen (OAU) ett nytt initiativ, Pan African Tsetse and Trypanosomiasis Eradication Campaign (PATTEC), för att utrota tsetseflugan från Afrika. Man planerade att använda sig av ett områdesövergripande tillvägagångssätt med hjälp av luktbetade fällor, insekticidbehandlade måltavlor och hällpåsar samt flygbesprutning av insekticider i ultra-låg volym för att minska populationen av tsetseflugor, och slutligen steril hane-tekniken för att säkerställa en total utrotning av Glossina-arten som måltavlan är avsedd för. Den sterila hantekniken användes framgångsrikt för att utrota tsetseflugor och därmed trypanosomiasis på ön Zanzibar 1997. Till skillnad från Zanzibarprojektet, som fungerade eftersom det var på en ö (isolerat område på 1 651 km2) som angreps av endast en art av tsetseflugor, måste PATTEC-initiativet ta itu med ett stort område i Afrika söder om Sahara (~10 miljoner km2) som bebos av minst sju olika Glossina-arter som erkänns som vektorer för överföring av sömnsjuka. Många forskare är därför skeptiska till att PATTEC-projektet kommer att lyckas, eftersom liknande utrotningskampanjer tidigare har misslyckats på grund av att de områden som var angripna av tsetseflugor inte kunde isoleras. De enorma kostnader som är förknippade med utrotningsprojektet är också ett bekymmer eftersom de flesta av de berörda länderna tillhör de mest skuldsatta fattiga länderna i världen.
Den enda nya läkemedelskandidat som för närvarande är under utveckling för behandling av sömnsjuka är diamidinet pafuramidin (DB289). I januari 2007 hade pafuramidin slutfört rekryteringen för kliniska fas III-försök i Demokratiska republiken Kongo och Angola, vilket är det sista steget innan substansen kan registreras som ett läkemedel mot afrikansk trypanosomiasis hos människor. Om det lyckas skulle pafuramidin vara den första oralt tillgängliga behandlingen för tidigt stadium av sömnsjuka. Ett annat sätt att förbättra behandlingen av sömnsjuka är att utveckla en kombinationsterapi. För närvarande testas läkemedlet mot Chagas sjukdom, nifurtimox, i kombination med melarsoprol eller eflornitin i en randomiserad klinisk prövning i Uganda.
Det finns också ett brådskande behov av exakta verktyg för att diagnostisera afrikansk trypanosomiasis hos människor. De befintliga testerna för diagnostik är inte tillräckligt känsliga och specifika på grund av det karakteristiskt låga antalet parasiter som finns i blodet hos patienter med sömnsjuka. Därför inledde Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) och WHO 2006 ett nytt initiativ för utveckling av nya diagnostiska test för att stödja kontrollen av sömnsjuka. Man förväntar sig att det nya testet kommer att möjliggöra tidig upptäckt av fall och förenklad stadieindelning, vilket kommer att förbättra sjukdomsbekämpningen och stödja elimineringen av sömnsjuka som ett folkhälsoproblem.