Insulin Detemir
2.15.10 Insulin
Den endokrina delen av bukspottkörteln producerar och utsöndrar insulin, glukagon och somatostatiner. Av klinisk betydelse är framför allt störningar i insulinproduktionen. Glukagon är viktigt för den omvända regleringen vid hypoglykemi.
Under graviditeten förändras insulinkänsligheten: under den åttonde till tolfte veckan finns en ökad insulinkänslighet med högre risk för hypoglykemi, medan insulinkänsligheten minskar under andra hälften av graviditeten. Insulinbehandlingen måste således ständigt anpassas till de förändrade kraven från den förändrade glukosmetabolismen under graviditeten. Omedelbart efter födseln återgår den ursprungliga insulinkänsligheten till det normala. Därför försvinner GDM.
Humant insulin passerar till skillnad från orala antidiabetika inte placenta. Bättre blodsockerkontroll och fördelar för det nyfödda barnets tillstånd kan uppnås om en intensifierad insulindosregim med minst tre dagliga injektioner av kortverkande insulin preprandialt, eventuellt kompletterat med en långverkande insulindos nattetid, ges eller när en insulinpump används. Om detta inte skulle vara möjligt för kvinnor med typ 2-diabetes eller GDM kan en konventionell intensifierad behandling, dvs. separerad administrering av basal- och prandialinsulin eller till och med blandinsulin med en tillräcklig andel kortverkande insulin, vara värt att överväga.
En omfattande erfarenhet av substitutionsterapi med humant insulin hos gravida diabetiker ger inga indikationer på embryotoxiska eller teratogena effekter. Detta gäller även för höga insulindoser, som ofta är nödvändiga under tredje trimestern på grund av hög insulinresistens till följd av övervikt och fetma hos gravida kvinnor med typ 2-diabetes, Således är humant insulin, för vilket det finns 25 års god erfarenhet världen över, det läkemedel som är förstahandsvalet för gravida kvinnor.
I många år har det funnits insulinanaloger: kortverkande insulin lispro, insulin aspart och insulin glulisin samt långverkande insulin glargin och insulin detemir. Kraven på insulinanaloger är, förutom god glykemisk kontroll, att de inte får passera placenta, orsakar knappt någon produktion av antikroppar och har endast minimal IGF-I-aktivitet, en parameter för främjande av retinopati. Insulin lispro och insulin aspart når dubbelt så höga toppkoncentrationer i plasma på hälften så lång tid som vanligt insulin och kan därför injiceras omedelbart före maten.
Insulin lispro har studerats ganska väl i nästan 1 000 graviditeter, till stor del i retrospektiva eller mindre prospektiva studier (t.ex. Durnwald 2008, Scherbaum 2002). Det finns dock för närvarande inga (dvs. Wyatt 2005, Garg 2003, Masson 2003) kontroller tillgängliga. Ingen ökad frekvens av medfödda missbildningar har observerats (t.ex. Lapolla 2008, Wyatt 2005). Glukoskontrollen med insulin lispro är jämförbar med den som uppnås med humaninsulin. En försämring av diabetisk retinopati med insulin lispro har ännu inte observerats, men har inte heller studerats tillräckligt (t.ex. Loukovaara 2003, Persson 2002, Buchbinder 2000). Produktionen av insulinantikroppar vid behandling med insulin lispro och humaninsulin är lika låg.
Erfarenheterna av insulin aspart är mer omfattande såtillvida att det inte bara finns små studier med olika utformning, utan också en europeisk randomiserad multicenterstudie med 322 gravida diabetiker, som fick antingen insulin aspart eller humaninsulin samtidigt som de bibehöll basal substitution med långtidsverkande eller fördröjt verkande insulin. Det fanns inga signifikanta skillnader när det gäller andelen hypoglykemier, HbA1c-nivåerna och utvecklingen av retinopati (Mathiesen 2007). Det fanns en liten tendens i aspartgruppen till färre spontana aborter och för tidiga födslar. Dessutom var insulin aspart hos 157 gravida kvinnor förknippat med lägre postprandiala glukosblodnivåer och färre episoder av hypoglykemi jämfört med 165 gravida kvinnor som behandlades med humant insulin (Kinsley, 2007) Frekvensen missbildningar, perinatal dödlighet och tillståndet hos de nyfödda var liknande (Hod 2008, Kinsley 2007). I en undergrupp av 97 kvinnor genomfördes jämförande mätningar av specifika antikroppar mot insulinaspart eller humant insulin hos modern och i navelsträngsblodet. Dessutom sökte man i båda kohorterna efter relevanta korsreaktiva antikroppar hos modern och i navelsträngsblodet och fastställde en korrelation mellan koncentrationen av dessa antikroppar hos modern och i navelsträngsblodet. Signifikanta skillnader mellan insulin aspart och humaninsulin observerades inte (McCance 2008). Liknande resultat hittades i en liten studie av Pettitt (2007). Insulin aspart är specifikt godkänt för graviditet.
Det finns ingen erfarenhet av insulin glulisin (Lambert 2013).
Även om det finns en rad små studier eller retrospektiva fallserier om toleransen för insulin glargin under graviditet, med sammanlagt cirka 650 gravida kvinnor, är erfarenheten inte tillräcklig. Ofta rör det sig om retrospektiva fallserier utan kontroller (t.ex. Henderson 2009); utformningen av de (små) jämförande studierna är mycket olika. En fall-kontrollstudie av 64 gravida kvinnor (20 med typ 1-diabetes och 44 med GDM), bland vilka hälften hade injicerat insulin glargin eller intermediärt verkande humaninsulin under tredje trimestern, visade inga signifikanta skillnader med avseende på neonatala komplikationer, makrosomi och hypoglykemi (Price 2007). En liten prospektiv kohortstudie (Negrato 2010) på 56 behandlade kvinnor samt en studie med 52 gravida kvinnor (Fang 2009) som behandlades med insulin glargin kom fram till liknande slutsatser att det inte finns någon skillnad mellan insulin glargin och NPH-insulin när det gäller graviditetsutfallet. I en nyligen genomförd prospektiv studie på 46 kvinnor som behandlades med insulin glargin jämfört med insulin detemir fann man ingen skillnad när det gäller glykemisk kontroll och graviditetsutfall (Callesen 2013). En metaanalys av 331 gravida kvinnor som behandlades med insulin clargine jämfört med 371 gravida kvinnor som behandlades med NPH-insulin fann inte heller någon skillnad i fråga om graviditetsutfall (Pollex 2011). Ingen studie har kunnat motbevisa tidigare indikationer på att retinopati kan förvärras när insulin glargin ges under graviditet (Gallen 2008).
Erfarenheten med insulin detemir är begränsad. Det finns retrospektiva fallserier med 10 gravida kvinnor som hade diabetes mellitus typ 1, efter kontinuerlig behandling med insulin detemir, från vilka varken en särskild risk eller större säkerhet för behandlingen under graviditet kunde härledas (Lapolla 2009). Den nyligen genomförda prospektiva studien av Callesen (2013) på 67 kvinnor som under graviditet behandlades med insulin detemir beskrev ingen skillnad jämfört med behandling med insulin glargin.
Rekommendation
Typ 1-diabetes mellitus måste vara väl kontrollerad med insulin före graviditet. Humaninsulin är det bästa läkemedlet. En kvinna som är väl kontrollerad med insulin lispro eller insulin aspart får inte bytas ut under graviditeten. Långverkande analoger ska dock stoppas och ersättas. Gravida kvinnor med typ 2-diabetes eller GDM, som inte kan behandlas adekvat med diet, bör sättas på humaninsulin. Även vid blodsockernivåer vid en kritisk tröskel och fetal makrosomi bör insulinbehandling sättas in. Hos gravida kvinnor som redan har behov av insulin kan behovet öka kraftigt. För terapikontroll bör även ultraljudsbiometri av det växande fostret användas. Eftersom glukokortikoider och tokolytika begränsar moderns kolhydrattolerans rekommenderas särskilt noggranna metaboliska kontroller när dessa läkemedel ges.
.