Mekanismen för retinal fotokoagulering – hur fungerar lasern?
Det borde inte vara någon överraskning att syre spelar en viktig roll i behandlingen av en ischemisk sjukdom. Diabetisk retinopati och retinala venocklusioner är ischemiska sjukdomar som kännetecknas av kapillär nonperfusion och brist på blodflöde och syre. Den ischemiska hypoxi stimulerar produktionen av cytokiner, t.ex. vascular endothelial growth factor (VEGF), vilket leder till neovaskularisering och ödembildning. Traditionell laserfotokoagulering av näthinnan förstör helt enkelt en del av fotoreceptorerna, minskar näthinnans syreförbrukning och återställer balansen mellan syretillgång och syrebehov.
Panretinell fotokoagulering och proliferativ diabetisk retinopati
Traditionellt sett har proliferativ diabetisk retinopati behandlats med panretinell fotokoagulering med en laser med synligt ljus. Det är klinisk praxis att ge milda till måttliga laserbrännskador som ger en ljusgrå fläck på näthinnan. En sådan mild till måttlig lasertillämpning koagulerar det retinala pigmentepitelet och de intilliggande fotoreceptorerna, men lämnar den inre näthinnan intakt (se figur 1).1 Fotoreceptorerna förbrukar mer syre än de flesta celler i kroppen och att förstöra dem är ett effektivt sätt att minska näthinnans syreförbrukning. Ett typiskt panretinalt fotokoaguleringsmönster med cirka 1 200-1 500 brännskador med en diameter på 0,5 mm kan minska antalet fotoreceptorer och syreförbrukningen i den yttre näthinnan med cirka 20 %.
Det bör beaktas att diabetisk retinopati främst berör den inre näthinnan. Detta innebär att vi måste förklara hur koagulerande celler och förstörande av syreförbrukningen i den yttre näthinnan påverkar den inre näthinnan. Förklaringen till detta finns i den dubbla cirkulationen och syretillförseln till näthinnan. Huvuddelen av det syre som tillförs näthinnan kommer från choriocapillaris och diffunderar in i den yttre näthinnan, där det förbrukas av fotoreceptorerna.
I vanliga fall finns det antingen ett syrgasspänningsminimum i mitten av näthinnan2 eller en syrevattendelare mellan den inre och yttre näthinnan. Normalt når syre från choroid inte den inre näthinnan hos människor; detta gäller dock inte längre om fotoreceptorerna har förstörts och den yttre näthinnans syreförbrukning har minskat dramatiskt. Syreflödet från choroidan kan nu tränga igenom den yttre näthinnan utan att förbrukas och kan nå den inre näthinnan, där det höjer syrgasspänningen3-7 och förbättrar hypoxi8 (se figur 2).
Detta visades ursprungligen av Stefánsson et al. 19815 och bekräftades nyligen av Budzynski et al.9 Denna extra tillförsel av syre till den inre näthinnan kompenserar för den minskade tillförseln från den retinala cirkulationen. Hypoxi korrigeras och produktionen av hypoxiinducerade cytokiner som VEGF normaliseras (se figur 3).10,11
Hypoxi är den naturliga stimulansen för VEGF, och neovaskularisering och korrigering av denna hypoxi genom laserbehandling är ett perfekt sätt att stoppa denna process.
Starlings lag och makulaödem
Utvecklingen av makulaödem följer principerna i Starlings lag,12 liksom i allmänhet vasogena ödem. Å ena sidan produceras den ökade permeabiliteten hos de retinala kärlen av hypoxiinducerad VEGF, vilket leder till att osmotiskt aktiva molekyler läcker in i vävnaden, följt av vatten, dvs. ödembildning. Å andra sidan hydrostatiskt tryck i kapillärer och venoler och ökar vattenflödet från kärl till vävnad.
Laserbehandling och ökad syresättning påverkar makulaödem genom dessa två olika mekanismer.13 För det första minskar minskad hypoxi produktionen av VEGF och minskar kärlpermeabiliteten. För det andra minskar den autoregulatoriska arteriolära konstriktionen sedan det hydrostatiska trycket i kapillärer och venoler, vilket minskar flödet av vätska från kärl till vävnad och minskar ödembildningen. Definitionsmässigt är ödem en onormal ansamling av vatten i en vävnad och utvecklingen och regressionen av ödem bygger på rörelsen av vatten mellan kärl- och vävnadsdelarna.14
Starlings lag beskriver det stationära vattenutbytet mellan kärldelarna och den extracellulära vävnadsdelen.15 Det hydrostatiska trycket i kärlet driver in vatten i vävnaden, och detta motverkas av onkotiska (osmotiska) tryckskillnader mellan blod och vävnad. Starlings lag säger att för en jämvikt i vätskeutbytet mellan kärlen och vävnaden måste de hydrostatiska och onkotiska tryckgradienterna vara lika stora och motsatta:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP representerar den hydrostatiska tryckgradienten och ΔQ den osmotiska tryckgradienten mellan kärl- och vävnadsavdelningarna.
ΔP = πkärl – πvävnad
πkärl är det hydrostatiska trycket i mikrocirkulationen och πvävnad är det hydrostatiska trycket i vävnaden, vilket i ögat är lika med
intraokulärt tryck.
ΔQ = θvessel – θtissue
θvessel är det osmotiska trycket i mikrocirkulationen och θtissue är det osmotiska trycket i vävnaden.
I det normala tillståndet är dessa krafter i balans och det finns ingen nettorörelse av vatten mellan vävnads- och kärlkompartment. Om det osmotiska trycket, θtissue, i vävnaden ökar genom ett läckage av plasmaproteiner från kapillärerna till vävnadskompartmentet kommer ΔQ att minska och ödem uppstår. Detta läckage och denna osmotiska balans styrs av VEGF, som påverkas av syrehalten. Laserbehandling som minskar hypoxi kommer att minska VEGF, läckaget och det osmotiska trycket i vävnaden och därmed öka ΔQ och minska bildandet av ödem.
Om det hydrostatiska trycket, πvessel, i kapillärerna och venulerna ökar, driver detta vatten in i vävnaden och skapar ödem, medan ett minskat hydrostatiskt blodtryck, πvessel, skulle minska ödemet, under förutsättning att de onkotiska trycken är konstanta. De retinala arteriolerna fungerar som motståndskärl och kontrollerar det hydrostatiska trycket nedströms. De retinala arteriolernas diameter styrs av syrenivåerna. Vid hypoxi har dilaterade arterioler mindre motstånd och följaktligen ökar blodflödet och det hydrostatiska trycket, πvessel, nedströms i kapillärerna och venulerna, där det höga hydrostatiska trycket utvidgar dessa tunnväggiga kärl i enlighet med LaPlaces lag. Diametern på arterioler och venoler i näthinnan är en indikation på det hydrostatiska blodtrycket i den retinala mikrocirkulationen. Före utvecklingen av diabetiskt makulaödem utvidgas de retinala arteriolerna och venulerna gradvis.16,17 Efter laserbehandling av makula drar arteriolerna och venulerna ihop sig18 i takt med att det retinala ödemet går tillbaka. Samma mönster ses vid grenretinala venocklusion.19
Humanstudier
Studier av retinal syresättning har traditionellt inneburit invasiv teknik och följaktligen har de flesta studierna utförts på försöksdjur. Två grupper har dock använt invasiva mätningar av syretryck för att studera syreeffekten av laserbehandling hos diabetespatienter som genomgår vitrektomi. Stefánsson et al.6 fann en signifikant högre syrgasspänning över laserbehandlade områden än obehandlade områden hos diabetespatienter (se figur 4), medan Maeda et al.20 inte gjorde det.
Nyligen21 utvecklade vi en icke-invasiv spektrofotometrisk näthinneoximeter som kan användas kliniskt hos mänskliga patienter (se figur 5). Med hjälp av denna apparat har vi sett en signifikant ökning av syremättnaden i retinala blodkärl efter laserbehandling av retinala venocklusioner och diabetisk retinopati.22-25
Det finns också många indirekta bevis som stödjer den förbättrade syresättningen efter retinala fotokoagulationer hos människor.26 Det är väletablerat att retinalt blodflöde och kärldiametrar är omvänt relaterade till syrgasspänningen. Höga syrehalter leder till vasokonstriktion och lägre blodflöde.27 Feke et al.28 visade att det retinala blodflödet minskar efter panretinal fotokoagulation hos mänskliga diabetiker, och detta bekräftades av Grunwald et al.29 Fujio et al.30 visade på ett elegant sätt att det retinala blodflödet minskade i den halva av fundus som behandlades med laser jämfört med den obehandlade halvan. Wilson et al.31 använde de ursprungliga fundusfotografierna från Diabetic Retinopathy Study (DRS) för att mäta diametern på retinala arterioler och venoler före och efter panretinal fotokoagulation. Dessa kärl förträngdes avsevärt, med 10-15 %, och det fanns också en signifikant korrelation mellan vasokonstriktionen och regressionen av nya kärl i näthinnan. Retinal vasokonstriktion följer också
på retinal fotokoagulering för diabetiskt makulaödem18 och grenretinala venocklusion.19 Kristinsson et al.17 visade att retinala kärl vidgas under utvecklingen av diabetiskt makulaödem32 och dras ihop efter framgångsrik laserbehandling (se figur 6). Nguyen et al.13 studerade syrets inverkan på diabetiskt makulaödem på ett direkt sätt. Kompletterande syrgas i andningsluften minskade diabetiskt makulaödem under tre månader, och ödemet återkom när patienterna återgick till att andas normal luft.
Slutsats
Syrgasens roll vid ischemisk sjukdom och dess behandling är accepterad inom alla medicinska områden. Syrets roll i den terapeutiska mekanismen för retinal fotokoagulation har varit känd i 27 år och har kontinuerligt bekräftats i experimentella och kliniska studier. Fotokoagulering av näthinnan innebär att vävnaden syresätts12 och förbättrar den hypoxi som orsakas av bristande kapillärperfusion eller ischemi. Den reverserar konsekvenserna av hypoxi, dvs. VEGF-bildning och vasodilatation, nybildning av kärl och ödem.