Omfattande Darier sjukdom framgångsrikt behandlad med Doxycyklin monoterapi

Omfattande Darier sjukdom framgångsrikt behandlad med Doxycyklin monoterapi

Abstract

Darier sjukdom (DD) är en sällsynt dominant ärftlig genodermatos som kännetecknas av förlust av intercellulära vidhäftningar (acantholysis) och onormal keratinisering. DD är ofta svår att hantera. Ett flertal behandlingar har enligt uppgift använts för behandling av DD, med begränsad framgång. Systemiska retinoider anses vara det bästa läkemedlet för behandling av DD. Deras användning begränsas dock av potentiella skadliga biverkningar. Med tanke på den nyligen rapporterade effekten av doxycyklin för Hailey-Haileys sjukdom, en ärftlig acantholytisk hudsjukdom som patogenetiskt liknar DD, rapporterar vi fallet med en patient med omfattande DD som visade ett dramatiskt svar på oral monoterapi med doxycyklin.

© 2015 Författaren/författarna. Publicerad av S. Karger AG, Basel

Introduktion

Dariers sjukdom (DD) är en sällsynt, autosomalt dominant, ärftlig akantholytisk dermatos som orsakas av en mutation i ATP2A2-genen på kromosom 12 . DD uppvisar vanligen ett kroniskt förlopp med exacerbationer och remissioner. Diagnosen DD föreslås av de kliniska fynden av ett ihållande utbrott av feta hyperkeratotiska papler och plack som vanligen förekommer över seborrheiska områden samt utmärkande nagelavvikelser. Även slemhinnor kan påverkas. Behandlingen av DD kan vara utmanande och är ofta svår och otillfredsställande . Ett stort antal behandlingar, t.ex. topiska kortikosteroider, topiska retinoider, topisk 5-fluorouracil, diclofenaknatrium 3 % gel, dermabrasion och laserterapi, har enligt uppgift använts för behandling av DD, men med begränsad framgång. Systemiska retinoider, inklusive acitretin, isotretinoin och alitretinoin, är den mest effektiva behandlingen för DD. Användningen är dock begränsad på grund av potentiella skadliga biverkningar. Med tanke på den nyligen rapporterade effekten av doxycyklin för Hailey-Haileys sjukdom , en ärftlig acantholytisk hudsjukdom som patogenetiskt liknar DD, rapporterar vi fallet med en patient med omfattande DD som uppvisade ett dramatiskt svar på oral doxycyklinmonoterapi.

Fallrapport

En 77-årig patient med en 57-årig historia av DD hänvisades till vår avdelning för en allvarlig exacerbation av DD som var recalcitrant mot konventionella topiska behandlingar, inklusive mjukgörande medel, topiska kortikosteroider och topisk mupirocinsalva. Patientens far och son var också drabbade av DD. Fysisk undersökning visade illaluktande eroderade hyperkeratotiska papler och plack på axillae, ljumskar, perineum och nedre delen av ryggen (fig. 1). Klassiska nagelförändringar, som innefattade vita och röda längsgående band, förekom. Slemhinnan var inte påverkad. Ett hudbiopsiprov från en lesion på nedre delen av ryggen uppvisade karakteristiska histopatologiska fynd som överensstämde med diagnosen DD (fig. 2). En terapeutisk behandling med oralt doxycyklin (100 mg/dag) inleddes. Patienten instruerades att endast använda intetsägande mjukgörande medel som samtidig topisk behandling. Behandlingen tolererades väl och gav inga biverkningar. Inom två veckor uppvisade hudlesionerna en markant förbättring och var i fullständig remission efter en månad (fig. 3). Patienten bibehölls på en halvdosbehandling (50 mg/dag) och fick inget återfall under 3 månaders uppföljning.

Diskussion

DD orsakas av mutationer i ATP2A2-genen som kodar för sarkoplasmatiskt/endoplasmatiskt retikulum kalcium ATPas 2 (SERCA2), som är en kalciumpump. SERCA2 spelar en central roll i den cellulära kalciumhomeostasen och transporterar aktivt kalciumjoner från cytosolen till lumen i det endoplasmatiska retikulumet för att upprätthålla en låg cytoplasmatisk kalciumnivå . De molekylära mekanismer genom vilka specifika ATP2A2-mutationer förändrar SERCA2-proteinets funktion och orsakar akantholys (förlust av vidhäftning mellan celler) och dyskeratos (för tidig och onormal keratinisering), de histologiska kännetecknen för DD, är fortfarande oklara. Som en följd av förlusten av SERCA2-kalciumtransport uppvisar Darierkeratinocyter utarmade kalciumlager i endoplasmatiska retikulumet . Dessutom är extracellulärt kalcium viktigt för epidermal differentiering och intraepidermal sammanhållning .

Doxycyklin tillhör familjen tetracykliner. Förutom sin antibiotiska potential uppvisar tetracykliner och deras analoger antiinflammatoriska egenskaper genom att hämma granulocyternas kemotaxis och sekretion. De uppvisar också antikollagenasaktivitet genom att hämma metalloproteinaser i matrisen. Intressant nog har matrixmetalloproteinas 9 och dess hämmare, tissue inhibitor of metalloproteinase 1, visat sig vara inblandade i DD och Hailey-Haileys sjukdom . Dessutom har tetracykliner kraftfulla egenskaper för metallkelering. Tetracykliner binder tvåvärda metallkatjoner och cirkulerar i blodplasma främst som kalcium- och magnesiumkällare. När tetracykliner väl är chelaterade kan de dessutom fungera som jonoforer som kan transportera bundet kalcium och magnesium genom lipofila faser, t.ex. cellmembran, och leverera joner till intracellulära avdelningar. Efter intracellulär inkorporering kan kalcium fungera som en sekundär budbärare och påverka vägar, t.ex. de som är involverade i sekretoriska processer, receptoraktivering eller -hämning, celldelning och metaboliska reaktioner . Man kan anta att dessa kelationsegenskaper kan påverka frisättningen av kalcium från lagringsorganeller som sarkoplasmatiskt/endoplasmatiskt retikulum och verka på de molekylära mekanismer som är involverade i störningen av kalciumhomeostasen i Darier keratinocyter, vilket leder till sjukdomens kliniska symtom.

På grund av dess icke-antibiotiska egenskaper och gynnsamma säkerhetsprofil jämfört med orala retinoider kan doxycyklin vara ett intressant behandlingsalternativ för DD. Ytterligare studier är motiverade för att bekräfta dessa resultat och för att bedöma effekten av oralt doxycyklin vid behandling av DD.

Etikförklaring

Författarna har inga etiska konflikter att redovisa.

Oppenbarhetsförklaring

Författarna har inga intressekonflikter att redovisa. Inget ekonomiskt stöd har erhållits för detta arbete.

Författarkontakter

Artikel/Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denna artikel är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Användning och distribution för kommersiella ändamål kräver skriftligt tillstånd. Dosering av läkemedel: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för att se om indikationer och dosering har ändrats och om varningar och försiktighetsåtgärder har lagts till. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: De uttalanden, åsikter och uppgifter som ingår i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte förlagets eller redaktörernas. Förekomsten av annonser och/eller produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.