OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROM; PTHS

OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROM; PTHS

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom det finns bevis för att Pitt-Hopkins syndrom (PTHS) orsakas av en heterozygot mutation i TCF4-genen (602272) på kromosom 18q21.

Pitt-Hopkins syndrom kännetecknas av mental retardation, bred mun och distinkta ansiktsdrag samt intermittent hyperventilation följt av apné (Zweier et al, 2007).

Se även Pitt-Hopkins-liknande syndrom-1 (610042), orsakat av mutation i CNTNAP2-genen (604569) på kromosom 7q35, och Pitt-Hopkins-liknande syndrom-2 (600565), orsakat av mutation i NRXN1-genen (600565) på kromosom 2p16.3.

Pitt och Hopkins (1978) beskrev 2 obesläktade patienter med en sporadisk störning som omfattade mental retardation, vidgad mun och intermittent överandning. Den första patienten, en man född av obesläktade grekiska föräldrar, var djupt efterbliven med dålig muskelutveckling. Huvudomkrets och kroppsmått var normala. Munnen var bred med tjocka köttiga läppar och en bred gom, näsan var näbbig med bred näsbrygga och näsborrarna var utspridda. Det fanns en bilateral pes cavus. Det fanns en lindrig klubbning av fingrar och tår, och han hade en vänster simian crease. En onormal andningscykel förekom varje dag och uppvisade extrema fluktuationer. Han överandades med upp till 120 andetag per minut i 1-2 minuter och hade sedan en period av apné i upp till 2 minuter, under den senare delen av vilken han blev cyanos tills en ny episod av överandning avslutade cyanosen. Rytmen saknades tidvis under vakenhet och var regelbunden under sömn, och ökade vid känslomässig stimulans. Han dog av lunginflammation vid 20 års ålder. Den andra patienten, en kvinna av obesläktade sicilianska föräldrar, var också efterbliven och hade liknande ansiktsdrag. Hon var dvärgväxt och mikrocefalisk, med vridna fötter och klubbning av fingrar och tår. Hon hade också ett onormalt andningsmönster med samma periodicitet som hos den första patienten. Båda patienternas elektroencefalogram visade ett överskott av långsamma komponenter.

Singh (1993) beskrev en manlig patient med egenskaper som liknade dem hos de patienter som Pitt och Hopkins (1978) rapporterade, särskilt bred mun, tjocka läppar, framträdande näsa, klubbning av fingrar och tår, pes cavus, mental retardation, onormalt andningsmönster och en historia av epilepsi.

Van Balkom et al. (1998) beskrev en liknande kvinnlig patient. Mental retardation och dålig motorisk utveckling förekom. Daglig episodisk hyperandning, som orsakade massiv sväljning av luft och gjorde det nödvändigt att byta till kläder av större storlek under dagtid på grund av bukspänning, noterades. Längd och huvudomfång låg under den tredje centilen. Hon hade grovt hår, tunga ögonbryn, en bred näsrygg, stor näsa, utspringande näsborrar, bred mun med tjocka, köttiga läppar, bred gom och ett onormalt öra med en dysplastisk spiral på höger sida. Vid 40 års ålder var alla fingrar samt stortåerna klubbade.

Peippo et al. (2006) noterade att fram till tidpunkten för deras rapport hade 4 patienter med PTHS beskrivits. Samtliga uppvisade dysmorfism bestående av stor näsa, skålformade öron med breda spiraler, bred mun, kopparbuad överläpp, bred och ytlig gom och breda eller klubbade fingertoppar. De definierade ytterligare Pitt-Hopkins syndrom fenotyp med en beskrivning av två nya patienter. Förutom allvarlig utvecklingsstörning, hypotoni, postnatal tillväxthämning, mikrocefali, onormal andning och karakteristiska dysmorfiska drag hade båda epilepsi och tarmproblem med svår förstoppning hos den ena och Hirschsprungs sjukdom (se 142623) hos den andra. Andra avvikelser var hypopigmenterade hudmakulor hos den ena och höggradig myopi hos den andra. Båda hade ovanliga frontala långsamma och skarpa vågutladdningar på elektroencefalografi. MRT hos båda visade ett liknande hypoplastiskt corpus callosum med saknad rostrum och bakre del av splenium och bulbösa caudatakärnor som böljar ut mot de främre hornen. Amiel et al. (2007) konstaterade fyra fall av PTHS. De noterade att det onormala ventilationsmönster som kännetecknas av dagliga anfall av dygnsvis hyperventilation och som är kännetecknande för PTHS inte rapporterades hos patienter yngre än 3 år. Epilepsi inträffade i allmänhet senare i sjukdomsförloppet.

Zweier et al. (2007) studerade de 2 sporadiska fall som rapporterades av Peippo et al. (2006) och ytterligare 29 patienter med allvarlig mental retardation, andningsanomalier och PTHS-liknande ansiktsdysmorfism. Dessa patienter omfattade det syskonpar som beskrevs av Orrico et al. (2001) och patienten från Van Balkom et al. (1998).

Brockschmidt et al. (2007) rapporterade en flicka med PTHS till följd av en 0,5 Mb mikrodeletion på kromosom 18q21.2. Hon hade en kraftigt försenad psykomotorisk utveckling och uppnådde assisterad gång först vid 5 års ålder. Vid 7 års ålder hade hon inget tal, hypotoni och trunkal ataxi. De dysmorfiska dragen omfattade ett grovt ansikte med en bred och något nedtryckt näshuvud, en bred mun med en bågformad överläpp, ett kort philtrum, dysplastiska öron med anteverterade öronlober, en kort nacke och låga frontala och nackhårgränser. Andra kännetecken var bland annat vitt skilda bröstvårtor, långa avsmalnande fingrar, simian veck, proximalt insatta tummar och platta fötter med överlappande tår. Hon hade ett glatt humör och började få hyperventilationsattacker vid 7,5 års ålder.

Rosenfeld et al. (2009) identifierade 7 nya fall av Pitt-Hopkins syndrom på grund av deletioner av TCF4 och granskade de 59 tidigare rapporterade fallen i litteraturen. Bland deras nyidentifierade patienter hade alla egenskaper som överensstämde med Pitt-Hopkins syndrom, även om endast 3 hade andningsanomalier och ingen hade kramper. En genomgång av litteraturen visade att även om alla rapporterade patienter hade allvarlig psykomotorisk retardation, var insjuknandet av anfall och hyperventilationsepisoder begränsat till det första decenniet hos de flesta patienterna. Hyperventilationsepisoder var vanligare än anfall och sågs hos de äldsta patienterna, och individer med missense TCF4-mutationer var mer benägna att utveckla anfall.

Marangi et al. (2011) identifierade haploinsufficiens för TCF4-genen hos 14 av 63 italienska patienter som remitterats för misstanke om Pitt-Hopkins syndrom. En patient med det fullständiga syndromet hade en balanserad translokation som involverade TCF4-genen. Patienterna var mellan 2 och 12 år gamla och alla hade en allvarlig intellektuell funktionsnedsättning med nästan utebliven språkutveckling. Elva patienter hade ett distinkt ansiktsutseende med bitemporal förträngning, fyrkantig panna, djupt liggande ögon, uppåtriktade palpebralsprickor, bred näsbrygga med spetsig spets och utspringande näsborrar, fylliga kinder, utskjutande underkäke och läpp samt skålformade öron. De flesta (86 %) hade andningsstörningar. Variabla ytterligare kännetecken var bland annat närsynthet, förstoppning, epilepsi och okoordinerade rörelser. Marangi et al. (2011) noterade den fenotypiska överlappningen med Angelman- (105830) och Rett-syndromet (312750), men drog slutsatsen att PTHS:s ansiktsgestalt i kombination med ytterligare kännetecken kan leda till den korrekta kliniska diagnosen.

Lehalle et al. (2011) rapporterade 4 obesläktade patienter med genetiskt bekräftad PTHS som hade fosterkuddar på fingrar och tår. De föreslog att förekomsten av fetala kuddar kan vara ett användbart kännetecken vid diagnosen av Pitt-Hopkins syndrom.

Klinisk variation

Zweier et al. (2007) lyckades inte hitta en mutation i TCF4-genen hos 2 syskon som beskrevs av Orrico et al. (2001) eller hos den patient som rapporterades av Van Balkom et al. (1998).

Kalscheuer et al. (2008) rapporterade en flicka med en de novo heterozygot balanserad translokation t(18;20)(q21.1;q11.2) som störde TCF4-genen och CHD6-genen på kromosom 20. Hon hade mild till måttlig mental retardation och mindre ansiktsavvikelser, inklusive ett brett, fyrkantigt ansikte, hypertelorism, platt näsbro, framstående öron och en kort hals. Hon hade också en lätt hörselnedsättning. Hon hade dock inte drag av den klassiska Pitt-Hopkinsfenotypen, såsom andningsproblem, hyperventilation eller epilepsi. PCR-analys visade att brytpunkterna i TCF4 och CHD6 fanns i intron 3 respektive intron 1. Fusionstranskript producerades, där CHD6 exon 1 splicades till TCF4 exon 4. Resultaten visade att inte alla mutationer i TCF4 orsakar den allvarliga PTHS-fenotypen.

Whalen et al. (2012) utvärderade de kliniska egenskaperna hos 112 patienter med PTHS, varav 79 hade rapporterats tidigare, för att bättre definiera fenotypen och möjliggöra en mer exakt klinisk diagnos. Det mest igenkännbara kännetecknet var ansiktsgestaltningen, inklusive djupa ögon, strabism, myopi, markerad näsrot, bred och/eller näbbad näsbro, stor mun, everted underläpp, tentad överläpp och/eller framträdande Amors båge samt öron med tjock och överviktad spiral. Av de 33 nya patienterna hade 63 % en enkel palmarvecka, 65 % hade långa, smala fingrar och 57 % hade platta fötter. Den intellektuella funktionsnedsättningen var allvarlig i alla fall, och språket saknades alltid eller var begränsat till några få ord. Alla hade försenad gång, de flesta hade hypotoni (73 %) och de flesta hade en ataktisk eller ostadig gång. Hyperventilation förekom hos mer än hälften av patienterna och inträffade spontant eller utlöstes av känslomässiga situationer. De flesta (94 %) hade också stereotypa rörelser, särskilt i armarna, handlederna och fingrarna. De flesta (89 %) hade ett leende utseende, liksom ångest (81 %). Variabla drag var bland annat förstoppning (77 %) och kryptorkism (33 %). Mindre vanliga egenskaper var mikrocefali (7 %), kramper (20 %) och avvikelser på hjärnavbildningar (cirka 50 %). Whalen et al. (2012) föreslog och beskrev en klinisk diagnostisk poäng för PTHS. Mutationsspektrumet för TCF4 omfattade 40 % punktmutationer, 30 % små deletioner/insertioner och 30 % deletioner. De flesta av dessa var privata mutationer och genererade för tidiga stoppkodoner. Nästan alla fall inträffade de novo; 1 fall berodde på somatisk mosaikism hos modern, och det fanns 1 par enäggstvillingar. Missense-mutationer var lokaliserade i bHLH-domänen, som är en mutationell hotspot. Det fanns inga uppenbara genotyp-/fenotypkorrelationer. Resultaten bekräftade att TCF4 haploinsufficiens är den molekylära mekanism som ligger till grund för PTHS.

I alla PTHS-patienter med heterozygot mutation i TCF4-genen, vars föräldrar fanns tillgängliga för analys, visade sig mutationen uppstå de novo (Amiel et al., 2007; Zweier et al., 2007).

Med hjälp av array-komparativ genomisk hybridisering hos en patient med PTHS påvisade Amiel et al. (2007) en 1.8-Mb de novo mikrodeletion på 18q21.1. Genom molekylär karyotypering med SNP-arrays påvisade Zweier et al. (2007) en 1,2-Mb deletion på 18q21.2 hos en annan patient med detta syndrom. I studier av patienter med fenotypiska egenskaper som överensstämmer med Pitt-Hopkins syndrom visade både Amiel et al. (2007) och Zweier et al. (2007) på de novo heterozygota mutationer i TCF4-genen (se 602272.0001-602272.0004), som är belägen inom regionen för deletionen.

Brockschmidt et al. (2007) identifierade en de novo 0,5 Mb mikrodeletion av 18q21.2 som omfattar TCF4-genen hos en flicka med PTHS. RT-PCR-analys visade att deletionen resulterade i funktionell TCF4 haploinsufficiens. Deletionen skedde på faderns kromosom.

Zweier et al. (2008) identifierade 16 olika TCF4-mutationer (se t.ex. 602272.0005-602272.0006) hos 16 (14 %) av 117 patienter med en fenotyp som liknar PTHS. Tretton av mutationerna var frameshift-, nonsense- eller splice-site-mutationer, vilket överensstämmer med haploinsufficiens som sjukdomsorsakande mekanism.

De Pontual et al. (2009) identifierade 12 olika mutationer i TCF4-genen bland 13 patienter med Pitt-Hopkins syndrom. En klustring av mutationer i E-proteinets grundläggande domän visade på en mutationshotspot. In vitro-studier visade att TCF4 av vildtyp endast aktiverade reporterkonstrukten när den samtransfekterades med ASCL1 (100790) och ASCL1/TCF4-muterade heterodimerer hade minskad transkriptionsaktivitet jämfört med ASCL1/TCF4-heterodimerer av vildtyp, vilket stämmer överens med en förlust av TCF4-funktionen. Alla mutationer uppstod de novo, utom 1 som ärvdes från en mor som hade kronisk depression och epilepsi från 20 års ålder och var somatisk mosaik för mutationen. Förutom allvarlig mental retardation och karakteristiska ansiktsdrag hade alla patienter låga nivåer av IgM, men ingen uppvisade drag av immunbrist. De Pontual et al. (2009) noterade att patienterna hade diagnostiserats under en tolvmånadersperiod, vilket tyder på att sjukdomen kan vara vanligare än vad man ursprungligen trodde.