Rare Disease Database
Den exakta bakomliggande orsaken till amyotrofisk lateralskleros är inte känd. Flera faktorer har föreslagits som möjliga orsaker till sjukdomen, bland annat infektion med ett oidentifierat virus, ett onormalt immunförsvar (t.ex. autoimmunitet), toxisk exponering för vissa mineraler (t.ex. aluminium) och/eller andra faktorer. Ingen av dem har dock kunnat styrkas.
En studie som rapporterades i januarinumret 2000 av tidskriften Neurology ger stöd åt teorin att det finns en viral koppling. Forskare vid University of California at Irvine College of Medicine och Rockefeller University i Lyon, Frankrike, upptäckte ett virus i ryggmärgen hos 15 av 17 patienter med ALS. Viruset, som liknar Echovirus-7 som är känt för att orsaka hjärnhinneinflammation och sällsynta fall av hjärninflammation, hittades endast hos en av 29 personer som dog av andra orsaker.
Enligt forskarna är cirka 10 procent av alla fall av ALS familjära. Rapporter i den medicinska litteraturen visar att det finns flera former av ärftlig ALS som kan ha autosomalt dominant eller autosomalt recessivt arv. Symtom i samband med autosomalt dominant ALS visar sig vanligtvis i vuxen ålder, men i sällsynta fall kan dock tonårsdebut förekomma. Individer med autosomalt recessiva former av ALS tenderar att utveckla symtom under barndomen eller tonåren (juvenil debut).
Mänskliga egenskaper, inklusive de klassiska genetiska sjukdomarna, är produkten av interaktionen mellan två gener, en som erhålls från fadern och en från modern. Vid dominanta sjukdomar kommer en enda kopia av sjukdomsgenen (som erhållits från antingen modern eller fadern) att uttryckas och ”dominera” den andra normala genen, vilket leder till att sjukdomen uppträder. Risken att överföra sjukdomen från den drabbade föräldern till avkomman är 50 procent för varje graviditet, oavsett vilket kön det resulterande barnet har.
I recessiva sjukdomar uppträder sjukdomen inte om inte en person ärver samma defekta gen för samma egenskap från båda föräldrarna. Om en person får en normal gen och en gen för sjukdomen kommer personen att vara bärare av sjukdomen, men kommer vanligtvis inte att visa symtom. Risken att överföra sjukdomen till barnen i ett par som båda är bärare av en recessiv sjukdom är 25 procent. Femtio procent av deras barn riskerar att bli bärare av sjukdomen, men kommer vanligtvis inte att visa symtom på sjukdomen. Tjugofem procent av deras barn kan få båda normala gener, en från varje förälder, och kommer att vara genetiskt normala (för just den egenskapen). Risken är densamma för varje graviditet.
I cirka 15 till 20 procent av fallen av ärftlig ALS ärvs sjukdomen som ett autosomalt dominant drag på grund av onormala förändringar (mutationer) i en gen som kallas superoxiddismutas-1 (SOD1). (Sådana fall av sjukdomen kallas ibland ALS1.) SOD1-genen kodar för det enzym som kallas superoxiddismutas. Mutationer i SOD1-genen kan också förekomma spontant av okänd anledning (sporadiskt), vilket resulterar i isolerade fall av sjukdomen (sporadisk ALS). Liksom vid autosomal dominant ALS visar sig sporadisk ALS vanligtvis i vuxen ålder. SOD1-genen finns på den långa armen (q) av kromosom 21 (21q22.1).
Kromosomer finns i kärnan i alla kroppsceller. De bär de genetiska egenskaperna hos varje individ. Paren av mänskliga kromosomer är numrerade från 1 till 22, med ett ojämnt 23:e par av X- och Y-kromosomer för män och två X-kromosomer för kvinnor. Varje kromosom har en kort arm som betecknas med ”p” och en lång arm som identifieras med bokstaven ”q”. Kromosomerna är vidare uppdelade i band som är numrerade.
I vissa sällsynta fall av sporadisk eller autosomalt dominant ALS kan känslighet för sjukdomen bero på avsaknad av genetiskt material (deletioner) från, eller förekomst av extra genetiskt material (insertioner) i en gen som kallas NEFH-genen (eller neurofilamentprotein, tung polypeptid). NEFH-genen är belägen på den långa armen av kromosom 22 (22q12.2).
Den sällsynta formen av autosomal dominant ALS (benämnd ALS4) har dessutom kartlagts på den långa armen av kromosom 9 (9q34). Även om autosomalt dominant ALS vanligen börjar i vuxen ålder, visar sig denna form av sjukdomen vanligtvis under det andra decenniet i livet.
En autosomalt recessiv form av sjukdomen (kallad ALS2) har kopplats till den långa armen av kromosom 2 (2q33). ALS2 är en långsamt progressiv, tidigt insjuknande form av sjukdomen, som ibland kallas juvenil ärftlig ALS och som finns hos befolkningar i Nordafrika och Mellanöstern.
I oktober 2001 rapporterade en forskargrupp om upptäckten av en genmutation som är ansvarig för ALS2. Fynden klargör också varför kliniker har förväxlat ALS2 med en annan neurodegenerativ sjukdom som kallas juvenil primär lateralskleros. Olika mutationer av samma gen finns i de två sjukdomarna, vilket tyder på ett gemensamt genetiskt ursprung.
Med ALS2 uppträder symtomen i allmänhet under det första eller andra decenniet i livet och utvecklas långsamt under 10 till 15 år. Vid ALS1 uppträder symtomen i allmänhet när individen är i 40- eller 50-årsåldern, och sjukdomen utvecklas snabbare.
Den andra autosomalt recessiva formen av ALS (benämnd ALS5) har dessutom kartlagts på den långa armen av kromosom 15 (15q15.1-q21.1). Det pågår forskning för att ytterligare karakterisera de olika ärftliga formerna av ALS.
Enligt en studie i augusti 1999 års nummer av tidskriften ”Nature Structural Biology” kan transporten av koppar in i cellerna spela en viss roll för att orsaka ALS. Koppar är en tungmetall som ingår i flera proteiner och är nödvändig för att cellerna ska fungera korrekt. Under normala omständigheter eskorterar ett specialiserat protein som kallas ”koppartransportör” koppar till sitt rätta mål i cellerna. Ett av målen är enzymet superoxiddismutas (SOD), som kodas av SOD1-genen. (För mer information om SOD1-genen, se ovan.) SOD-enzymet spelar en viktig roll när det gäller att neutralisera skadliga ”fria radikaler” som ansamlas i cellerna.
Fria radikaler är föreningar som bildas vid kemiska reaktioner i kroppen. Ansamling av fria radikaler i kroppens vävnader tros så småningom orsaka skador på och försämrad funktion hos cellerna. Vissa enzymer, däribland enzymet SOD, tjänar till att neutralisera eller främja eliminering av skadliga fria radikaler. Enzymer är proteiner som produceras av celler som påskyndar hastigheten på kemiska reaktioner i kroppen.
Som nämnts ovan har vissa individer med autosomal dominant eller sporadisk ALS mutationer i den gen som kodar för SOD-enzymet (SOD1-genen). I sådana fall kan koppar, när den når den muterade SOD1-genen, reagera onormalt, vilket leder till cellskador som i slutändan kan orsaka den muskelförtvining (atrofi) som ses hos individer med ALS. Forskare har karakteriserat strukturen hos ett ”koppartransportör”-protein och fått en ökad förståelse för proteinets funktion. Denna information kan göra det möjligt för forskarna att fastställa sätt att hämma överföringen av koppar till den muterade SOD1-genen, vilket möjligen kan fördröja eller förhindra symtom som är förknippade med ALS. Det krävs dock mycket ytterligare forskning innan man kan avgöra om sådana resultat har praktiska behandlingsimplikationer.