Stamcellsbehandling av avaskulär nekros i lårbenshuvudet: aktuella perspektiv
Introduktion
Avaskulär nekros (AVN, även kallad osteonekros) i lårbenshuvudet uppträder när cellerna i det trabekulära benet spontant dör, vilket leder till fraktur.1 Beroende på hur mycket av lårbenshuvudet som är involverat uppstår en kollaps av ledytan när sjukdomen fortskrider.1,2 I USA inträffar detta hos 10 000-20 000 vuxna varje år, vanligen i åldrarna 20-60 år.1,3,4 När lårbenshuvudet väl har kollapsat hos dessa patienter uppstår svår smärta och sjukdomsförloppet går sällan tillbaka.5-8 Den primära terapistrategin genom vilken dessa patienter får smärtlindring är total höftledsartroplastik (THA), men i en yngre ålder än hos patienter som genomgår THA för degenerativ artrit.9-11
Patofysiologi för AVN
Patofysiologin för AVN förblir oklar trots många försök att tillhandahålla en teoretisk modell.12,13 Det finns dock flera erkända tillstånd och miljöinsulter som kan predisponera patienter för AVN (tabell 1). Även om dessa faktorer kan öka patientens risk för att utveckla AVN, föreslår andra att sjukdomen beror på en koagulationsstörning eller en genetisk avvikelse som leder till kärlkompromiss.14 En annan arbetshypotes hävdar att celldöd beror på ökat intramedullärt tryck i lårbenshuvudet, vilket leder till minskat blodflöde och celldöd via en mekanism som liknar kompartmentsyndromet efter en traumatisk skada.15
  |
Tabell 1 Riskfaktorer för avaskulär nekros i lårbenshuvudet |
Ofta kan en bakomliggande orsak inte fastställas. Dessa idiopatiska fall kan dock i själva verket bero på koagulationsavvikelser eller kollagenmutationer.14,16 Jones et al fann att cirka 82 % av patienterna i deras studie hade minst en koagulationsfaktoravvikelse.14 På samma sätt noterade Liu et al att en COL2A1-genmutation i vissa familjer predisponerade för utveckling av AVN.16
Diagnos
Avaskulär nekros tenderar att drabba patienter i åldrarna 20-40 år, med en genomsnittsålder på 38 år vid presentationen.3,17,18 Symtomen kan variera kraftigt, beroende på stadiet vid presentationen. I de tidigare stadierna av AVN kan patienterna notera en smygande smärta utan tydlig orsak eller utlösande händelse, och de har ofta ett normalt rörelseomfång; detta kan dock begränsas av smärta, särskilt vid inre rotation av höften. Med sjukdomsutvecklingen kan detta smygande obehag i ljumskarna följas av plötsligt insättande av svår smärta. En händelse av detta slag signalerar ofta kollaps och fraktur av lårbenshuvudet, vilket leder till degenerativa förändringar i slutskedet. Utvecklingen av sjukdomen i sent skede kännetecknas vanligen av ökande mekaniska symtom, som omfattar ett minskat och smärtsamt rörelseomfång, ett Trendelenburgtecken, crepitus och fångning av lårbenshuvudet.
AVN diagnostiseras vanligen med hjälp av radiologisk bilddiagnostik. Sjukdom i tidigt skede kräver normalt högupplöst, tredimensionell avbildning såsom magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi; sjukdom i sent skede kan dock vara lätt synlig på vanliga röntgenbilder. AVN:s egenskaper på bilddiagnostik är viktiga eftersom en noggrann stadieindelning av sjukdomen är nödvändig för att kunna behandla varje patient på lämpligt sätt. Flera klassificeringssystem kan användas för att fastställa det kliniska stadiet19,20 , men vi använder Steinberg-klassificeringen (tabell 2) eftersom vi anser att den är den mest fullständiga.21 Om AVN identifieras under de tidiga stadierna innan det subchondrala benet kollapsar (stadie 0-2) kan leden räddas med hjälp av en rad olika tekniker för att bevara höften. Om sjukdomen har utvecklats till stadium 3 eller högre är dock THA ofta det enda hållbara alternativet för smärtlindring och återställande av funktion.
 |
Tabell 2 Steinberg-klassificering21 för avaskulär nekros av femurhuvudet |
Stamcellsbehandlingar
Spontan regression av AVN är sällsynt, och den stora majoriteten av obehandlade patienter utvecklas till THA.5,7,11 Man tror att det hos patienter med AVN finns en otillräcklig tillgång på progenitorceller i lårbenshuvudet och proximala lårbenet för att remodellera nekrosområdet.22 Även om det finns alternativ för att stoppa utvecklingen av AVN (kärndekompression, osteotomi, medicinska behandlingar) har resultaten varit en besvikelse, med upp till 40 % av patienterna som utvecklas till THA.15 Eftersom progenitorceller kan saknas i det skadade området har nyare behandlingsmetoder utvecklats för att introducera stamceller i nekrotiska områden i ett försök att förhindra frakturer och kollaps genom att återställa arkitekturen i lårbenshuvudet.
I 2002 beskrev Hernigou och Beaujean för första gången en teknik för att injicera mesenkymala stamceller i kombination med standardkärnadekompression för att introducera biologiska läkemedel i ett nekrotiskt område.23 I denna studie av 189 höfter (116 patienter) injicerades mesenkymala stamceller (i form av koncentrerad benmärg från iliac crest) genom en kärndekompression i området med nekros.23 Patienter med tidig (precollapse) sjukdom hade utmärkta resultat vid fem års klinisk uppföljning, och endast nio av 145 höfter krävde THA.23 Bland de patienter som hade sjukdom i stadium III eller högre vid tidpunkten för det terapeutiska ingreppet krävde dock över hälften (25 av 44) av höfterna THA under samma tidsperiod.23 Författarna till den studien kunde också visa att mängden mesenkymala stamceller som injicerades samt den underliggande etiologin för AVN var relaterade till sjukdomsutvecklingen. Patienter med lägre stamcellskoncentrationer (mätt genom kolonibildande enheter in vitro) eller en historia av organtransplantation, alkoholanvändning eller kortikosteroidexponering hade en ökad risk för sjukdomsprogression.23
Ovanstående patientgrupp ingick i en nyligen genomförd retrospektiv genomgång av koncentrerad benmärg som behandling av AVN22. Efter en genomsnittlig uppföljning på 13 år fann man att 94 av 534 (17 %) höfter progredierade till THA.22 Patienterna i denna grupp hade en signifikant ökad Harris Hip Score och en minskning av storleken på den nekrotiska lesionen på MRT. Sjuttionio patienter (18 %) i denna grupp hade också en fullständig upplösning av sin nekrotiska lesion på MRT.22 Progressionen till THA i denna stora studie liknar den som tidigare rapporterats.24 På samma sätt fann man att en majoritet av patienterna upplever en betydande smärtlindring efter injektion av koncentrerad benmärg i det nekrotiska lårbenshuvudet.24
Sedan det ursprungliga arbetet av Hernigou och Beaujean23 har fyra studier prospektivt analyserat användningen av enbart kärndekompression och kärndekompression med autolog benmärg (CDBM, tabell 3). Den första studien av detta slag utfördes 2004 och jämförde patienter med precollaps AVN (stadium 1-2 AVN).25 I denna undersökning behandlades åtta höfter med kärndekompression och tio höfter fick CDBM. Vid tvåårsuppföljningen hade CDBM-gruppen en signifikant minskning av smärta (P=0,021), med signifikant förbättring av Western Ontario- och McMaster/Lequesne artrosindex.25 Likaså minskade storleken på AVN-lesionen vid lårbenshuvudet signifikant i CDBM-gruppen från 15,6 % preoperativt till 10,1 % vid den slutliga uppföljningen. När det gäller sjukdomsprogression kollapsade fem av åtta höfter i kärndekompressionsgruppen medan endast en av tio i CDBM-gruppen kollapsade.25 Resultaten av den här studien har genomförts till fem års klinisk uppföljning, med tillägg av tre patienter i varje grupp.26 Vid femårstillfället har åtta av elva höfter i kärndekompressionsgruppen frakturerats och kollapsat, medan endast tre av 13 höfter i CDBM-gruppen har kollapsat.26 I en annan liten studie av 14 höfter som genomgick kärndekompression eller CDBM visade sig användningen av CDBM vara förknippad med en signifikant förbättring av patientens Harris Hip Score och området med lårbenshuvudets nekros (P<0,05), utan att några fall av kollaps dokumenterades i CDBM-gruppen.27
 |
Tabell 3 Användning av stamceller som behandling av avaskulär nekros i lårbenshuvudet |
Nyligen har större prospektiva studier avslutats, och deras resultat är lovande och jämförbara med resultaten från tidigare mindre studier.28 I en undersökning av 25 höfter som behandlades med kärndekompression och 26 höfter som behandlades med CDBM, fanns det en signifikant förbättring av Harris Hip Scores mellan grupperna som behandlades med CDBM-kärndekompression.28 För att ytterligare förfina identifieringen av vilka patienter som kan gynnas mest av stamcellsbehandling noterade författarna att patienter i CDBM-gruppen med dåliga preoperativa Harris Hip Scores, röntgenförändringar och ödem eller utgjutning på MRT hade bättre resultat jämfört med liknande patienter i kärndekompressionsgruppen.28 I den största studien genomgick 100 patienter kärndekompression (51 höfter) eller CDBM (53 höfter). I kärndekompressionsgruppen progredierade tio patienter och krävde så småningom THA eller ett vaskulärt fibulärt transplantat, medan endast två höfter i CDBM-gruppen krävde ett vaskulärt fibulärt transplantat.13 Resultaten från denna studie överensstämmer med resultaten från mindre undersökningar som visar att patienter som behandlades med CDBM uppnådde betydligt högre Harris Hip Scores vid den slutliga uppföljningen.
Och även om dessa inledande resultat har varit lovande, visade en nyligen genomförd studie ingen skillnad i utfallet när det gäller kärndekompression jämfört med multipel borrning av AVN-läsionen och förstärkning av ingreppet med koncentrerad benmärg.29 Det har visats att mesenkymala stamceller kanske inte kan överleva i de nekrotiska lesionerna.30,31 Tidigare studier på patienter med AVN i lårbenshuvudet har dock visat att märkta stamceller stannar kvar i den nekrotiska lesionen och kan expandera och överleva i den avaskulära miljön i upp till 12 veckor efter adekvat dekompression.26,32 För att förklara resultaten i studien av Lim et al,29 kan det vara så att den erhållna dekompressionen inte var tillräcklig för att framkalla ett fullständigt läkningssvar.
En annan faktor som har visat sig påverka läkningen av nekrotiska lesioner i lårbenshuvudet har varit antalet injicerade stamceller.22,23 Ex vivo-amplifiering av stamcellerna från iliac crest har föreslagits för att öka antalet injicerade stamceller.33,34 I båda dessa studier fann författarna att mesenkymala stamceller som isolerats från iliac crest framgångsrikt kan expanderas i en ex vivo-miljö och transplanteras till området med osteonekros. Författarna konstaterade att ingen patient har haft en progression i storlek eller stadium av sina AVN-lesioner.33,34
Användning av benmärg för behandling av AVN har också försökts vid osteonekros i knäet35 . I en liten studie debriderade forskarna områdena med AVN i femurkondylerna och använde sedan benmärg från iliac crest tillsammans med en benmatris för att fylla ut lesionerna.35 Vid två års klinisk uppföljning noterade de ingen progression i storleken på de nekrotiska lesionerna och alla patienter hade en ökning av sina American Knee Society-poäng, samt en minskning av smärtan.35
En liten fallserie har publicerats där man har tittat på att injicera fettbaserade mesenkymala stamceller direkt i höftlederna hos patienter med AVN i lårbenshuvudet.36 Patienterna i den här studien noterade en minskning av smärtan som sammanföll med en minskning av den nekrotiska volymen i lårbenshuvudet.36 Även om denna studie är lovande genom att använda en riklig och lättillgänglig källa till mesenkymala stamceller, är studiens resultat fortfarande omdiskuterade.37
Vår kirurgiska teknik
Patienterna väljs ut för att genomgå en minimalt invasiv höftdekompression förstärkt med koncentrerat benmärgsaspirat om de uppfyller våra inklusionskriterier (tabell 4). Ingreppet utförs endast hos patienter med AVN i lårbenshuvudet i stadium 0, 1 eller 2 enligt Steinbergs klassificering (figur 1A).21 För att få fram mesenkymala stamceller görs ett litet (2-3 mm) snitt över den främre iliakalkammen. En liten trokär (MarrowStim, Biomet Biologics, Warsaw, IN, USA) förs in i iliac crest och benmärg sugs upp. Benmärgen koncentreras sedan med hjälp av ett Bio-Cue-system (Biomet Biologics), varvid 60 cc benmärg koncentreras 10 gånger för att ge 6 ml koncentrerad benmärg. Vanligtvis används 12 ml koncentrerad benmärg för varje höft. Under denna tid tas 120 mL blod ut för att producera 12 mL trombocytrikt plasma, som fungerar som ett adjuvans för celltillväxt.
 |
Figur 1 Magnetresonansbild från en patient med en avaskulär nekroslesion (stjärna) vid lårbenshuvudet (A). Intraoperativ röntgenbild av patienten som genomgår minimalinvasiv kärndekompression med injektion av autologt koncentrerat benmärgsaspirat (B). |
 |
Tabell 4 Indikationer för stamcellsbehandling |
Hälsodekompression och injektion av koncentrerad benmärg
Under den tid då benmärgen och det perifera blodet koncentreras och bearbetas börjar vi höftdekompressionen. Ett snitt görs över den laterala sidan av lårbenet i höjd med vastus ridge. När den idealiska utgångspunkten har uppnåtts, strax ovanför nivån för den mindre trochanter och distalt från vastusryggen, förs en 6 mm trokär fram med försiktiga knackningar med hjälp av en klubba under fluoroskopi, för att hamna ”i” den nekrotiska lesionen. Korrekt positionering av trokäret bekräftas sedan med hjälp av fluoroskopi (figur 1B). Den inre kärnan av trokäret avlägsnas och lämnar ett ihåligt trokär på plats. När optimal positionering har uppnåtts kombineras den koncentrerade benmärgen och det trombocytrika plasman och injiceras genom trokäret i den nekrotiska lesionen i lårbenshuvudet. När injektionen är avslutad packas trakten sedan med autologt spongiöst ben för att förhindra återflöde av de koncentrerade benmärgs- och trombocytrika plasmaprodukterna.
Postoperativ vård
Detta är ett polikliniskt kirurgiskt ingrepp, varefter alla patienter skrivs ut hem och tillåts att viktstötta som tolereras med kryckor i 2 veckor. Vi har funnit att ett litet antal patienter initialt har en ökad smärta efter injektionen; Denna smärta är dock vanligtvis kortvarig och de flesta patienter rapporterar betydande smärtlindring inom några veckor.
Hälsodekompression med injektion av koncentrerad benmärg och trombocytrikt plasma har utförts på 73 höfter vid vår institution. Under uppföljningsperioden (i genomsnitt 17 månader) har 16 höfter (21 %) utvecklats till ytterligare stadier av osteonekros och slutligen krävt total höftledsersättning.24 Även om vissa patienter har utvecklats till att behöva THA, har andra haft en fullständig upplösning av sina symtom såväl som av sina lesioner på MRT (figur 2). Viktigt är att det inte har förekommit några betydande komplikationer hos någon patient som genomgått detta ingrepp. Betydande smärtlindring, baserat på den visuella analoga skalan, har rapporterats hos 60 patienter (86 %), medan resten rapporterade liten eller ingen smärtlindring.24
 |
Figur 2 Preoperativ magnetresonansbild (A) från en patient med en avaskulär nekroslesion vid femurhuvudet (stjärna). Patienten genomgick en minimalt invasiv kärndekompression med injektion av autologt koncentrerat benmärgsaspirat och noterade en betydande minskning och smärta. Uppföljande magnetresonanstomografi 2 år efter dekompression och injektion av koncentrerad benmärg visade fullständig upplösning av den avaskulära nekroslesionen (B). |
Slutsatsen är att användning av kärndekompression i kombination med mesenkymala stamceller i form av koncentrerad benmärg kan ge en betydande smärtlindring, förbättrad funktion och i slutändan stoppa progressionen av AVN i femurhuvudet. Med hjälp av denna minimalt invasiva regenerativa höftbevarande terapi kan unga patienter förhoppningsvis undvika behovet av THA och kunna återgå till normal funktion och aktiviteter i det dagliga livet.
Oppenbarhetsinformation
Författarna har fått forskningsstöd från Biomet Biologics (Warsaw, IN, USA).
|
Herndon JH, Aufranc OE. Avaskulär nekros i lårbenshuvudet hos vuxna. En genomgång av dess förekomst vid olika tillstånd. Clin Orthop Relat Res. 1972;86:43-62. |
|
|
Mwale F, Wang H, Johnson AJ, Mont MA, Antoniou J. Abnormalt uttryck av vaskulär endotelial tillväxtfaktor i mesenkymala stamceller från både osteonekrotiska och osteoartritiska höfter. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2011;69 Suppl 1:S56-S61. |
|
|
Lavernia CJ, Sierra RJ, Grieco FR. Osteonekros i lårbenshuvudet. J Am Acad Orthop Surg. 1999;7:250-261. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP. Behandling av osteonekros med autologa benmärgsceller. Skeletal Radiol. 2010;39:209-211. |
|
|
Hernigou P, Bachir D, Galacteros F. The natural history of symptomatic osteonecrosis in adults with sickle-cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2003;85-A:500-504. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Nogier A, Manicom O. Fate of very small asymptomatic stage-I osteonecrotic lesions of the hip. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:2589-2593. |
|
|
Hernigou P, Habibi A, Bachir D, Galacteros F. The natural history of asymptomatic osteonecrosis of the femoral head in adults with sickle cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:2565-2572. |
|
|
Cheng EY, Thongtrangan I, Laorr A, Saleh KJ. Spontan upplösning av osteonekros i femurhuvudet. J Bone Joint Surg Am. 2004; 86-A:2594-2599. |
|
|
Bozic KJ, Zurakowski D, Thornhill TS. Överlevnadsanalys av höfter som behandlats med kärndekompression för icke-traumatisk osteonekros av femurhuvudet. J Bone Joint Surg Am. 1999;81:200-209. |
|
|
Iorio R, Healy WL, Abramowitz AJ, Pfeifer BA. Kliniskt resultat och överlevnadsanalys av kärndekompression vid tidig osteonekros av lårbenshuvudet. J Arthroplasty. 1998;13:34-41. |
|
|
Ito H, Matsuno T, Omizu N, Aoki Y, Minami A. Mid-term prognosis of non-traumatic osteonecrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:796-801. |
|
|
Aldridge JM 3rd, Urbaniak JR. Avaskulär nekros i femurhuvudet: etiologi, patofysiologi, klassificering och aktuella behandlingsriktlinjer. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2004;33:327-332. |
|
|
Zhao D, Cui D, Wang B, et al. Behandling av osteonekros i tidigt skede av lårbenshuvudet med autolog implantation av benmärgsbaserade och odlade mesenkymala stamceller. Bone. 2012;50:325-330. |
|
|
Jones LC, Mont MA, Le TB, et al. Prokoagulanter och osteonekros. J Rheumatol. 2003;30:783-791. |
|
|
Hungerford DS. Patogenes av ischemisk nekros i lårbenshuvudet. Instr Course Lect. 1983;32:252-260. |
|
|
Liu YF, Chen WM, Lin YF, et al. Type II collagen genvarianter och ärftlig osteonekros av femurhuvudet. N Engl J Med. 2005;352: 2294-2301. |
|
|
Mont MA, Hungerford DS. Icke-traumatisk avaskulär nekros i lårbenshuvudet. J Bone Joint Surg Am. 1995;77:459-474. |
|
|
Mont MA, Jones LC, Einhorn TA, Hungerford DS, Reddi AH. Osteonekros i lårbenshuvudet. Potentiell behandling med tillväxt- och differentieringsfaktorer. Clin Orthop Relat Res. 1998;355 Suppl:S314-S335. |
|
|
Ficat RP. Idiopatisk bennekros i lårbenshuvudet. Tidig diagnos och behandling. J Bone Joint Surg Br. 1985;67:3-9. |
|
|
Kerboul M, Thomine J, Postel M, Merle d’Aubigné R. Den konservativa kirurgiska behandlingen av idiopatisk aseptisk nekros i femurhuvudet. J Bone Joint Surg Br. 1974;56:291-296. |
|
|
Steinberg ME, Hayken GD, Steinberg DR. Ett kvantitativt system för stadieindelning av avaskulär nekros. J Bone Joint Surg Br. 1995;77:34-41. |
|
|
Hernigou P, Poignard A, Zilber S, Rouard H. Cellterapi av osteonekros i höften med autolog benmärgstransplantation. Indian J Orthop. 2009;43:40-45. |
|
|
Hernigou P, Beaujean F. Treatment of osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Clin Orthop Relat Res. 2002;405:14-23. |
|
|
Martin JR, Houdek MT, Sierra RJ. Användning av koncentrerat benmärgsaspirat och platelet rich plasma under minimalt invasiv dekompression av lårbenshuvudet vid behandling av osteonekros. Croat Med J. 2013;54:219-224. |
|
|
Gangji V, Hauzeur JP, Matos C, De Maertelaer V, Toungouz M, Lambermont M. Behandling av osteonekros i lårbenshuvudet med implantation av autolog benmärgsceller. En pilotstudie. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:1153-1160. |
|
|
Gangji V, De Maertelaer V, Hauzeur JP. Autolog benmärgscellsimplantation vid behandling av icke-traumatisk osteonekros i lårbenshuvudet: femårsuppföljning av en prospektiv kontrollerad studie. Bone. 2011;49:1005-1009. |
|
|
Chang T, Tang K, Tao X, et al. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2010;24:739-743. Chinese. |
|
|
Sen RK, Tripathy SK, Aggarwal S, Marwaha N, Sharma RR, Khandelwal N. Tidiga resultat av kärndekompression och instillation av autologa mononukleära benmärgsceller i femurhuvudet vid osteonekros: en randomiserad kontrollstudie. J Arthroplasty. 2012;27:679-686. |
|
|
Lim YW, Kim YS, Lee JW, Kwon SY. Stamcellsimplantation vid osteonekros i lårbenshuvudet. Exp Mol Med. 2013;45:e61. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Andriamanalijaona R, et al. Hypoxi påverkar mesenkymal stromalcellers osteogena differentiering och uttryck av angiogena faktorer. Bone. 2007;40:1078-1087. |
|
|
Potier E, Ferreira E, Meunier A, Sedel L, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Prolonged hypoxia concomitant with serum deprivation induces massive human mesenchymal stem cell death. Tissue Eng. 2007;13:1325-1331. |
|
|
Yan Z, Hang D, Guo C, Chen Z. Fate of mesenchymal stem cells transplanted to osteonecrosis of femoral head. J Orthop Res. 2009;27:442-446. |
|
|
Müller I, Vaegler M, Holzwarth C, et al. Utsöndring av angiogena proteiner av humana multipotenta mesenkymala stromaceller och deras kliniska potential vid behandling av avaskulär osteonekros. Leukemi. 2008;22:2054-2061. |
|
|
Rackwitz L, Eden L, Reppenhagen S, et al. Stamcells- och tillväxtfaktorbaserade regenerativa terapier för avaskulär nekros i femurhuvudet. Stem Cell Res Ther. 2012;3:7. |
|
|
Lee K, Goodman SB. Cellterapi för sekundär osteonekros i lårbenskondylerna med hjälp av Cellect DBM-systemet: en preliminär rapport. J Arthroplasty. 2009;24:43-48. |
|
|
Pak J. Autologous adipose tissue-derived stem cells induce persistent bone-like tissue in osteonecrotic femoral heads. Pain Physician. 2012;15:75-85. |
|
|
Kim HJ. Autologous adipose tissue-derived stem cells induce persistent bone-like tissue in osteonecrotic femoral heads: not bone-like, but fat-like tissue. Pain Physician. 2012;15:E749. |