Statin Safety and Adverse Events

Statin Safety and Adverse Events

Redaktörens anmärkning: Kommentar baserad på Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

När nyligen släppte American Heart Association ett omfattande vetenskapligt uttalande om säkerhet och tolerabilitet för statinbehandling. Översikten kommer vid en viktig tidpunkt då samhällsriktlinjer fortsätter att rekommendera en bredare användning av statinbehandling. Statiner är fortfarande bland de mest förskrivna läkemedlen av amerikanska kliniker. Newman et al. genomförde en noggrann granskning av säkerheten och tolerabiliteten hos statiner som klass och lyfte fram skillnader mellan olika medel när så var lämpligt. Genom att använda data från randomiserade kontrollerade studier, kompletterade med observationsdata, täckte denna granskning både den allmänna vuxna befolkningen och undergrupper som är potentiellt sårbara för biverkningar, däribland äldre, barn, gravida kvinnor och östasiater. Den diskuterade också behandling av patienter med kronisk njur- och leversjukdom, hiv och patienter som genomgår organtransplantation.

Denna kommentar syftar till att klargöra och lyfta fram de framträdande lärdomar om klinisk praxis som vi anser att både primära och specialiserade vårdgivare bör vara medvetna om.

Muskelrelaterade symtom

I USA avbryter cirka 10 % av de patienter som ordinerats statinbehandling sin medicinering på grund av subjektiva besvär, oftast på grund av muskelsymtom utan en ökning av kreatinkinas. Detta står i kontrast till randomiserade kliniska prövningar där överincidensen av muskelsymtom utan enzymförhöjning på grund av statiner är mindre än 1 %. Även om få läkemedel har negativa effekter på skelettmuskulaturen har alla statiner satts i samband med att de har orsakat myopati. Dessa symtom är vanligtvis bilaterala och symmetriska och alltid begränsade till skelettmuskulaturen.

Spektrumet av negativa symtom som påverkar musklerna definieras över ett intervall från statinassocierade muskelsymtom (SAMS) (definierat som alla muskelsymtom som rapporteras under användning av statinbehandling men som inte nödvändigtvis orsakas av statin), myalgias, myopati (dvs. oförklarlig muskelvärk eller muskelsvaghet som åtföljs av CK-förhöjningar som är större än 10 gånger den övre gränsen för normalvärdet) och mycket sällan rabdomyolys (allvarlig form av myopati med serumenzymförhöjningar som vanligtvis är större än 40 gånger den övre gränsen för normalvärdet och som orsakar myoglobinuri och ibland akut njursvikt).

Stora långsiktiga randomiserade kontrollerade studier visar att överrisken för myopati i förhållande till placebo vanligtvis är upp till 0,1 %. Detta är med alla för närvarande marknadsförda statiner i upp till deras högsta rekommenderade doser. Även om enskilda prövningar rapporterar varierande absoluta skillnader i andelen muskelrelaterade symtom, upp till 1,4 % i vissa uppgifter, visar robusta metaanalyser för närvarande att sådana variationer är icke-signifikanta. Denna lilla risk för myopati är störst under det första behandlingsåret och efter antingen en dosökning eller tillägg av ett känt interagerande läkemedel. Riskfaktorer för myopati och rabdomyolys inkluderar hypotyreos, befintlig muskelsjukdom och nedsatt njurfunktion; andra mindre robusta associerade faktorer inkluderar kvinnligt kön, en befintlig diagnos av diabetes och östasiatisk härkomst.

Viktigt nog tar författarna upp två vanliga kritiska synpunkter som ofta framförs om statinförsök. Den första är användningen av en aktiv inkörningsfas, avsedd att utesluta de patienter som har en potentiell läkemedelsrelaterad biverkning, och som teoretiskt sett leder till en underskattning av sådana händelser eftersom mottagliga patienter kanske inte kommer med i den randomiserade studien. Den andra är att personer som rapporterar tidigare erfarenheter av SAMS utesluts från dessa prövningar på grund av protokollet eller av sig själva, vilket kan leda till att studiepopulationerna inte överensstämmer med de populationer som används i vanlig klinisk praxis.

Rörande den första punkten använde endast två av de 15 mest robusta placebokontrollerade studierna aktiva inkörningsfaser. Elva av studierna använde sig av placeboinledningsfaser, vilket i teorin borde öka observationen av verkliga biverkningar. Författarna noterar att patienter som rapporterar tidigare muskelsymtom och som ingår i prövningar vanligtvis tolererar statiner under dubbelblinda placebokontrollerade förhållanden. Detta resultat ger en trygghet om att riskerna för biverkningar är betydligt lägre än vad patienterna i allmänhet uppfattar.

Muskelsymtom måste tas på allvar av klinikern. De flesta läkemedel som medför sällsynta men allvarliga biverkningsrisker utlöser ofta mindre allvarliga effekter av samma slag på ett mycket mer frekvent sätt (antikoagulantia och blödningshändelser är ett bra exempel på detta); statiner och muskelsymtom är inget undantag. Även om stora och robusta data från ett brett spektrum av patienttyper visar att det finns en liten skillnad i muskelsymtom mellan statiner och placebo (högst 1 %), kan patienternas förväntningar på skador styra uppkomsten av symtom och det resulterande avbrottet i behandlingen. Dessa symtom kan vara allvarliga trots avsaknaden av en farmakologisk eller serologisk grund i den överväldigande majoriteten av fallen.

Kliniker bör känna sig trygga med att utesluta myopati baserat på fysisk undersökning och laboratoriemått. I avsaknad av uppenbar myopati (CK <10 övre normalgräns) bör kliniker också känna sig lika bekväma med att på nytt utmana med samma statin i en lägre dos, en lägre doseringsfrekvens, t.ex. varannan dag, eller med en annan statin nära den tidigare intensitetsnivån. En sådan praxis kan på ett idealiskt sätt återställa behandlingen när den behövs mest för de av våra patienter som löper störst risk att drabbas av en ASCVD-händelse.

Nydiagnostiserad diabetes

Trenden för nydiagnostiserad eller nytillkommen diabetes är en annan ofta angiven effekt av statinbehandling. Ett potentiellt orsakssamband mellan statinbehandling och risken för att utveckla diabetes noterades först i en post-hoc-analys av WOSCOPS-studien (West of Scotland Coronary Prevention Study), som visade på ett gränssignifikant lägre samband för nydiagnostisering under 5 år (HR 0,7, placebo). Den första prospektiva analysen gjordes i studien JUPITER (Crestor 20mg Versus Placebo in Prevention of Cardiovascular Events), som hade ett förspecificerat utfall av nydiagnostiserad diabetes. Den visade en ökning av antalet incidenter med 0,6 % (relativ ökning 24 %) under 1,9 år enligt läkares rapport, utan någon förändring av fasteglukosnivåerna under denna tid.

Sekvata stora metaanalyser som är beroende av data på studienivå har skiljt sig åt i sina slutsatser och visar att de proportionella ökningarna (OR) för nydiagnostisering av diabetes ligger på omkring 10 %. Alla dessa analyser begränsas av den varierande definitionen och kriteriet för diabetes mellan olika studier, samt avsaknaden av diabetes som ett förspecificerat resultat i den överväldigande majoriteten av studierna.

Den diabetogena risken med statinbehandling tycks till stor del vara begränsad till patienter med fetma, metaboliskt syndrom och prediabetes. En tolkning är att statinbehandling påskyndar uppkomsten av diabetes bland dem som löper störst risk för insulinresistens. Det som förblir oklart är om statinbehandlingens varaktighet påverkar denna eventuella risk; huruvida statinernas diabetogena effekt överhuvudtaget skulle vara reversibel är ett aktivt forskningsområde. Sammanfattningsvis verkar statinbehandling öka risken för att utveckla diabetes i blygsam omfattning, om än via mekanismer som inte är väl förstådda, vid intensiv dosering under fem år.

Den absoluta ökningen av genomsnittligt hemoglobin A1c är liten och av tveksam klinisk betydelse, särskilt mot bakgrund av kliniska bevis som tyder på att enbart A1c och blodsockerkontroll är grova mått för kardiovaskulära och makrovaskulära resultat vid diabetes. Den ökade risken för diabetes verkar vara störst för en population med liknande risk för CVD (befintlig fetma, metaboliskt syndrom). Eftersom statiner är väletablerade för att avsevärt minska kardiovaskulära händelser hos personer med och utan diabetes finns det ingen anledning att avbryta behandlingen. Den kliniska vården bör inriktas på ökade insatser för livsstilsförändring, regelbunden diabetesscreening samt initiering och bibehållande av statinbehandling.

Leverfunktion

Statiner verkar i levern för att hämma HMG-CoA-reduktas vilket tillfälligt utarmar intracellulärt kolesterol och i sin tur inducerar produktion av LDL-receptorer. Statiner har levereffekter som sträcker sig från mild transaminasförhöjning till mycket sällsynt hepatotoxicitet med allvarlig leverskada. Hos cirka 1 % av patienterna orsakar statiner asymtomatiska och dosrelaterade förhöjningar av transaminaser som är större än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet, även om detta inte tyder på vare sig hepatocellulär skada eller leversyntesdysfunktion. Sådana förhöjningar visar nästan alltid ett ALT högre än AST, vilket är viktigt för att skilja lever- från muskelrelaterade källor till det sistnämnda.

Och även om ingen tydlig mekanism har klargjorts om varför förhöjda transaminaser på låg nivå förekommer hos vissa och inte hos andra, har hittills inga kliniska följder noterats. Kliniskt signifikant statinhepatotoxicitet är en extremt sällsynt händelse och förekommer hos cirka 0,001 % av patienterna. Inget tydligt mönster av tidigare transaminashöjning har hittats hos dessa patienter, och det rekommenderas inte längre att rutinmässigt övervaka transaminasnivåerna vid statinbehandling. Vissa experter föreslår att klinikern bör inhämta baslinjeundersökningar av leverfunktionen före statininitiering, antingen för framtida jämförelser eller för att identifiera de individer med redan existerande dysfunktion som kan ha en teoretisk risk för läkemedelsrelaterade skador. Det är för närvarande inte möjligt att förutsäga vilka patienter som kommer att utveckla hepatotoxicitet, och vårdgivare måste vara uppmärksamma på symtom och tecken på denna sällsynta komplikation.

Neurologiska effekter

Vissa epidemiologiska studier har funnit ett omvänt förhållande mellan kolesterolnivåer och risken för hemorragisk stroke. De tillgängliga aggregerade uppgifterna visar ingen sådan ökad risk i en primärpreventiv population. Fallrisker kan öka vid sekundär strokeprevention, även om den absoluta risken förefaller ganska liten i förhållande till nyttan av den totala minskningen av stroke och kärlhändelser. Rapporter om icke allvarlig reversibel glömska och andra former av mild kognitiv nedsättning som ofta beskrivs i är inte heller ovanliga hos äldre vuxna. De tillgängliga bevisen tyder på att statiner inte ökar risken för sådana störningar. Slutligen har ett samband mellan utvecklingen av perifer neuropati, ett vanligt kliniskt problem, och statinanvändning noterats i observationsstudier. För närvarande är stora epidemiologiska studier inkonsekventa och randomiserade kontrollerade studier stöder inget orsakssamband.

Steroidhormonfunktion

Som hämmare av steroidbiosyntes har en statins teoretiska effekt på produktion och funktion av steroidhormon undersökts. Statiner har minimal om ens någon kliniskt relevant effekt på steroidogenesen. Nivåer och rytmer av ACTH, kortisol, LH och FSH verkar opåverkade.

Bara två kontrollerade studier har undersökt den manliga gonadfunktionen, där den ena visade endast en signifikant minskning av biotillgängligt testosteron (10 %) med 80 mg simvastatin under 12 veckor (fritt och totalt testosteron var opåverkat). Det finns inget tydligt samband med muskelmassa, sexuell funktion eller välbefinnande är uppenbart och inget samband med erektil dysfunktion. Med ett brett spektrum av kliniskt normala plasmatestosteronnivåer hos män är effekten av detta resultat oklar, särskilt i samband med avsaknad av kliniska symtom.

Kataraktbildning

Ett fåtal djurstudier tyder på att det kan bildas subscapulära linsopaciteter när statiner ges i doser som ligger långt över de maximala doserna för människor. Observationsstudier och epidemiologiska studier har visat både ökad och minskad effekt av liten storlek. Randomiserade kontrollerade studier visar dock ingen konsekvent ökning av katarakt vid klinisk användning av statiner.

Njurfunktion

De negativa njureffekterna av statiner sträcker sig från asymtomatisk proteinuri till allvarlig AKI i samband med rhabdomyolys. Rosuvastatin kan orsaka dipstick-positiv proteinuri och mikroskopisk hematuri vid den maximala dosen på 40 mg/dag, en effekt som i allmänhet är övergående och inte förknippad med nedsatt njurfunktion. Metaanalyser och prospektiva studier (JUPITER) har inte visat någon ökning av njurskador eller försämring av njurfunktionen vid långvarig användning av rosuvastatin (om än på 20 mg).

Alla statiner har visat sig orsaka AKI, om än via mekanismen diffus skelettmuskelskada, rhabdomyolys och efterföljande myoglobinuri. Sådana händelser är mer sannolika med högre doser av statiner och bland patienter med kända interagerande läkemedel. Hos individer utan sällsynt rhabdomyolys orsakar statiner dock inte akut njurskada eller förvärrar proteinuri på lång sikt.

Seneskada

Sällsynta fallrapporter om spontan seninit och senruptur hos användare av statiner har rapporterats sedan början av 1990-talet. Akilles tenosynovit kan förekomma hos personer med FH, och initial statinbehandling hos dessa personer kan vara förknippad med en ökad risk. Den eventuella risken för akilles tenosynovit hos personer med FH kan bero på en snabb minskning av plasmakolesterol snarare än på statineffekt, och kliniker bör vara medvetna om detta ovanliga fenomen. Alla studier av statiner som noterar tendinit och senruptur är endast observationsstudier och visar ingen konsekvent skillnad mellan användare och icke-användare. Det finns inga goda bevis som tyder på att statinanvändning ökar risken för antingen seninflammation eller senruptur.

Onkologisk risk

Det finns ingen aktuell koppling mellan statiner och cancer hos människor. Med hänsyn till tidsbegränsningarna för våra största och mest robusta randomiserade kontrollerade studier (för närvarande 5 till 7 år) finns det för närvarande inga bevis för att statiner orsakar en ökning av cancer. Mängden och kvaliteten på de data om cancerincidenter som finns tillgängliga för statiner överstiger sannolikt alla andra tillgängliga läkemedelsklasser.

Läkemedels- och läkemedelsinteraktioner

Alla statiner genomgår hepatisk förstapassmetabolism, vilket förklarar deras låga biotillgänglighet (så lågt som 5 %), även om framför allt pitavastatin har den högsta biotillgängligheten i klassen med 50 %. Simvastatin och lovastatin är de enda två i klassen som administreras som prodrugs snarare än som oralt aktiva metaboliter, vilket ökar omfattningen av deras hepatiska metabolism. Läkemedel som genomgår en omfattande hepatisk förstapassmetabolism är ofta sårbara för läkemedelsinteraktioner som förmedlas av CYP450-isoenzymer, och effekten av statiner i kroppen påverkas nästan alltid av den samtidiga metabolismen av andra farmakologiska medel som inducerar eller hämmar CYP450; sällan påverkar statiner metabolismen av ett annat läkemedel. Det enda kända undantaget från detta är effekten av vissa statiner på vitamin K-antagonister; warfarin kräver ofta en dosminskning när det ges tillsammans med statiner.

I de flesta fall ökar interagerande läkemedel plasmakoncentrationerna av statiner och deras aktiva metaboliter, vilket ökar risken för myopati och rabdomyolys. Som prodrugs som genomgår en mer omfattande hepatisk metabolism har simvastatin och lovastatin det största och mest betydande antalet läkemedelsinteraktioner. För båda dessa medel är det viktigt att undvika makrolidantibiotika, svampdödande azoler och det immunsupprimerande cyklosporinet i klinisk praxis. Kliniker bör också vara medvetna om nödvändiga dosreduceringar av kalciumkanalblockerare som inte är dihydropyridiner.

Ålder och etniska grupper

Stora randomiserade kontrollerade studier har inkluderat personer över 65 år samt personer i 70- och 80-årsåldern för behandlingsperioder på upp till 5 år. Även om risken för myopati och rabdomyolys är ungefär dubbelt så stor som för yngre individer är den absoluta risken fortfarande låg. Kliniker måste inse att mer frekventa komorbida tillstånd och längre läkemedelslistor i denna åldersgrupp ökar riskerna för biverkningar, särskilt på grund av interaktioner mellan läkemedel.

Statiner är mindre vanligt förekommande för barn och ungdomar, oftast för dem med heterozygot FH. Kroniska sjukdomar, som kan öka risken för ateroskleros, kan också föranleda överväganden om långvarig statinbehandling hos yngre personer och omfattar CKD, Kawasakis sjukdom med tillhörande koronaraneurysm, juvenil reumatoid artrit och lupus. Både American Heart Association och American Academy of Pediatrics har rekommenderat och godkänt statinbehandling för barn med hög risk för lipidavvikelser redan vid 8 års ålder.

För närvarande finns det inga belägg för att statiner ökar effekterna på muskuloskeletala, hepatiska, renala eller läkemedelsinteragerande effekter i denna åldersgrupp mer än deras motsvarigheter för vuxna. Viktigt är att det inte verkar finnas några effekter på vare sig tillväxthastighet eller sexuell mognad hos barn. Statiner som påbörjas tidigt i livet kommer dock sannolikt att fortsätta under lång tid, och fortsatt insamling av säkerhetsdata på lång sikt är av högsta prioritet.

För kvinnor i fertil ålder kräver nuvarande praxis en hög tröskel för att inleda statinbehandling. Med bristen på aktuella data förblir statiner ett läkemedel i kategori X (kontraindicerat) vid graviditet enligt FDA och bör stoppas 3 månader innan man försöker bli gravid. Tillgängliga uppgifter från kvinnor som exponerats för statiner i början av graviditeten visar inte på någon ökad risk för fosteravvikelser, och kvinnor som exponerats för statiner kan känna sig trygga med att en noggrann och standardiserad prenatal screening för medfödda avvikelser kan avgöra om det är säkert och/eller önskvärt att fullfölja en graviditet till dess slut. Statiner är även fortsättningsvis kontraindicerade för ammande mödrar.

Sist har östasiater länge betraktats som en separat och unik population när det gäller tolerans och dosering av statinbehandling. Sedan statiner introducerades för tre decennier sedan har östasiatiska populationer i allmänhet förskrivits lägre doser på grund av uppfattningar om att de antingen är mer känsliga för dessa läkemedel eller har ett ökat terapeutiskt svar i förhållande till västerländska populationer; i den nuvarande förskrivningsinformationen för rosuvastatin och simvastatin föreslås lägre doser i dessa populationer. Farmakokinetiska studier tyder på högre plasmakoncentrationer av vissa statiner och deras aktiva metaboliter i denna population. Kliniker bör förbli medvetna om denna möjliga större känslighet hos östasiater för statiner i allmänhet.

Specifika sjukdomsöverväganden

Statiner har med robusta data visat sig vara säkra hos patienter med CKD-steg 2 till 4, liksom för patienter som står i dialys. Framför allt finns det inga bevis för kardiovaskulär nytta eller CVD-reduktion hos patienter i dialys, vilket sannolikt beror på den dåliga prognosen och de konkurrerande riskerna i denna grupp.

Det kan finnas en liten ökad absolut risk för intrakraniell blödning när statiner används för sekundär strokeprevention hos personer med en historia av intrakraniell blödning. I SPARCL-studien (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) uppvägdes den totala fördelen med atorvastatin när det gäller att minska återkommande stroke något av risken för hjärnblödning. Fördelarna med att minska den totala stroken och andra vaskulära händelser uppväger dock i allmänhet den eventuella lilla absoluta risken för blödning i sekundärpreventiva populationer.

Statiner orsakar inte progression av leverdysfunktion hos personer med icke-alkoholisk fettleversjukdom eller kronisk viral hepatit C. Det finns ingen anledning att undvika statinbehandling hos patienter med stabil kronisk leversjukdom eller normala måttligt förhöjda transaminasnivåer upp till tre gånger den övre gränsen för normalvärdet. För närvarande finns inga tillförlitliga data som visar att statiner är säkra att använda vid avancerad eller dekompenserad leversjukdom.

För patienter som har fått transplantation av fasta organ eller benmärg är det välkänt att det immunsupprimerande ciklosporinet interagerar med alla statiner. Pravastatin, fluvastatin och rosuvastatin rekommenderas för närvarande av FDA för säker användning hos patienter som behandlas med ciklosporin, var och en i reducerade doser; andra immunosuppressiva medel för transplantation har inga uppenbara interaktioner med statiner.

Slutligt, i och med utvecklingen av robusta och tolerabla antiretrovirala regimer för hiv, lever män och kvinnor som lever med denna sjukdom nu längre och drabbas av komplikationer till hjärt-kärlsjukdomar, vilket åtminstone delvis beror på den höga prevalensen av dyslipidemi. Statiner är ofta föremål för de antiretrovirala läkemedlens effekter på metabolismen, och många av dessa medel ökar plasmakoncentrationerna av statiner. Patienter som får proteashämmare eller en farmakokinetiskt förstärkt antiretroviral regim bör undvika simvastatin och lovastatin, de två prodrugformuleringarna av statiner. Pitavastatin, atorvastatin, rosuvastatin och pravastatin kan anses vara säkra, även om doseringsändringar kan behövas baserat på den antiretrovirala regimen. Klinikern bör arbeta för att välja en lämplig formulering och dos av statin, snarare än att ändra patientens antiretrovirala behandling.

Slutsatser och bevis

Newman et al.’s Scientific Statement är en grundlig och trovärdig omfattande genomgång. De bevis som man förlitar sig på är aktuella och frågorna om tolerabilitet och säkerhet är aktuella i en tid av utbredd kärlsjukdom i behov av goda medicinska insatser. I deras arbete karakteriseras på lämpligt sätt graden av statinrelaterade biverkningar som ofta överdrivna och ger kliniker en grundad försäkran om att fördelarna med denna generellt sett väl tolererade klass vida överstiger de sällsynta riskerna. Både specialister och primärvårdspersonal bör se detta arbete som ett stöd för våra gemensamma ansträngningar att använda riktad terapi för kardiovaskulär prevention.

Tabell 1: Uppskattat antal patienter som upplever nytta eller skada om statinbehandling används hos 10 000 individer under 5 år och uppnår en sänkning av LDL-C-nivåerna med 77 mg/dL.

Nytta	Omräknat antal patienter
Förhindrat första större kärlhändelse (primärprevention)
Förhindrat återkommande större kärlhändelse (sekundärprevention)
Harm
Ny diagnos av diabetes mellitus
Statinrelaterade muskelsymtom (utan signifikant CK-förhöjning)	<100
Myopati (med CK-förhöjning >10x ULN)
Rhabdomyolys
Autoimmun myopati	<1
	Hemorragisk stroke #
Svår leversjukdom	<1

1. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Tolkning av bevisen för statinbehandlingens effektivitet och säkerhet. Lancet 2016;388:2532-61.
2. Koskinas KC, Siontis GCM, Piccolo R, et al. Effekten av statiner och icke-statin LDL-sänkande läkemedel på kardiovaskulära utfall vid sekundärprevention: en metaanalys av randomiserade prövningar. Eur Heart J 2018;39:1172-80.
3. Mercado C, DeSimone AK, Odom E, Gillespie C, Ayala C, Loustalot F. Prevalence of cholesterol treatment eligibility and medication use among adults – United States, 2005-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:1305-11.
4. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018. .

Kliniska ämnen: Antikoagulationshantering, Medfödda hjärtsjukdomar och barnkardiologi, Diabetes och kardiometabola sjukdomar, Dyslipidemi, Prevention, Stabil ischemisk hjärtsjukdom, Kärlmedicin, Medfödda hjärtsjukdomar, KOL och barn och arytmier, KOL och barn och prevention, KOL och barn och kvalitetsförbättring, Lipidmetabolism, Icke-statiner, Nya agenter, Statiner, Diet, Kronisk angina

Nyckelord: Akut njurskada, American Heart Association, Ateroskleros, Adrenokortikotropiskt hormon, Antibakteriella medel, Biologisk tillgänglighet, Antikoagulantia, Artrit, Juvenil, Benmärgstransplantation, Blodglukos, Kalciumkanalblockerare, Karcinom, Hepatocellulärt, Bröstmatning, Katarakt, Kolesterol, Kronisk sjukdom, Koronaraneurysm, Koronaraneurysm, Kreatinkinas, Cykosporin, Diabetes Mellitus, Läkemedelsinteraktioner, Dyslipidemi, Epidemiologiska studier, Erektil dysfunktion, Etniska grupper, Fettsyror, enkelomättade, Fasta, Glukos, Hematuri, Hepatit C, HIV-infektioner, Hydrokortison, Hydroximetylglutaryl CoA-reduktas, Hypotyreos, Immunosuppressiva medel, Indoler, Insulinresistens, Intrakraniella blödningar, Isoenzymer, Livsstil, Leversjukdomar, Leverneoplasmer, Lovastatin, Makrolider, Metaboliskt syndrom X, Mukokutant lymfkörtelsyndrom, Muskelsjukdomar, Muskel, Skelett, Myalgi, Myoglobinuri, Neoplasmer, Fetma, Pediatrik, Sjukdomar i det perifera nervsystemet, Pravastatin, Prediabetiskt tillstånd, Graviditet, Prevalens, Primärvård, Primärprevention, Prodrugs, Prognos, Prospektiva studier, Proteashämmare, Proteinuri, Kinoliner, Receptorer, LDL, Njurdialys, Kronisk njurinsufficiens, Rhabdomyolys, Riskfaktorer, Sekundärprevention, Sexuell mognad, Simvastatin, Stroke, Senkskador, Senor, Tenosynovit, Testosteron, Transaminaser, K-vitamin, Warfarin

< Tillbaka till listor