Vad är prostatisk intraepitelial neoplasi (PIN)?

Vad är prostatisk intraepitelial neoplasi (PIN)?

Under ett givet år får så många som 16 % av de män som genomgår en prostatabiopsi veta att de har PIN, vilket är en förkortning för prostatisk intraepitelial neoplasi. Det enklaste sättet att beskriva PIN är som ett precancertillstånd – men som ofta är fallet när det gäller prostatasjukdomar är situationen faktiskt mycket mer komplex. För det första är det bara en typ av PIN som ökar risken för att utveckla prostatacancer. Och ny forskning tyder på att den extra risken kanske inte är så stor som man ursprungligen trodde.

Till trots detta ställer en diagnos av PIN män inför en gåta om vad de ska göra härnäst. Det finns ingen konsensus om vilken typ av medicinsk uppföljning som är på sin plats eller om – och när – man ska behandla PIN i hopp om att förebygga prostatacancer. Dessutom är debatten på väg att bli mycket mer hetsig, eftersom ett läkemedel för att behandla PIN nu genomgår kliniska prövningar i fas III, det sista steget innan det lämnas in till FDA för godkännande. Om det nya läkemedlet godkänns som behandling för PIN är det troligt att det kommer att marknadsföras kraftigt – vilket ger en hel del bakgrundsbrus i debatten om PIN.

Denna artikel kommer att hjälpa till att förklara vad PIN innebär, vilka dina nuvarande alternativ är om du diagnostiseras med detta tillstånd och vilka behandlingar som undersöks.

PIN: grunderna

PIN är ett tillstånd där vissa prostataceller har börjat se ut och uppträda onormalt. De onormala cellerna är lokaliserade i två områden: dels i slemhinnan på små säckar, så kallade acini, som ger prostatan dess svampliknande sammansättning och producerar vätska som tillsätts till spermier för att skapa sperma, och dels i slemhinnan på de kanaler som transporterar denna vätska till den huvudsakliga ejakulatoriska kanalen som når penisen.

När PIN utvecklas blir epitelcellerna som klär ut acini och kanaler onormala – men själva slemhinnan förblir intakt (se figur 1 nedan). När prostatacancer utvecklas bryts däremot epitelfoderet och de maligna cellerna tränger in i själva prostatakörtelns vävnad. För att ytterligare komplicera saken kan ett besläktat tillstånd som kallas proliferativ inflammatorisk atrofi (PIA) också utvecklas i samma område av prostatan, och kan också öka cancerrisken. (Se ”PIA: Ett besläktat tillstånd” nedan.)

Figur 1: Jämförelse mellan normal vävnad, höggradig PIN och cancer

Normala epitelceller kantar kanalerna (A) som transporterar vätska från prostatakörteln till den huvudsakliga ejakulatoriska kanalen. Vid höggradig PIN (B) blir cellerna onormalt formade. Deras kärnor, som innehåller genetiskt material, förstoras. Nucleoli, som är komponenter i kärnorna som hjälper till att bygga proteiner, förstoras och mörknar också. Med tiden kan dessa celler bli elakartade och föröka sig vilt, fylla kanalen och bryta upp epitelvävnaden (C). De kan sedan tränga in i prostatakörtelns vävnad.

PIA: Ett besläktat tillstånd

Proliferativ inflammatorisk atrofi (PIA) är en annan abnormitet i prostatan som i likhet med höggradig PIN misstänks vara ett förberedande steg i utvecklingen av prostatacancer. PIA innebär inflammation och vävnadsnedbrytning (eller atrofi) i isolerade områden av epitelet – samma vävnad som påverkas av PIN. Dessutom utvecklas PIA vanligtvis i den perifera zonen av prostatan, samma område där PIN och de flesta prostatacancer utvecklas.

Forskare tror att PIA börjar efter att en infektion, ett toxin eller någon annan faktor får epitelvävnad i prostatan att atrofiera eller bli inflammerad. Celler i det drabbade området börjar föröka sig snabbare än normalt.

PIA har inte studerats lika väl som PIN, så man vet mindre om hur stor risk tillståndet medför. Det är för närvarande inte heller klart om PIA leder till PIN, eller om det utgör en alternativ väg i utvecklingen till cancer.

PIN kan inte upptäckas vid en digital rektalundersökning (DRE) och höjer inte PSA-nivåerna. Tillståndet diagnostiseras vanligtvis antingen under en prostatabiopsi eller när prostatavävnad avlägsnas under transuretral resektion av prostatan (TURP), en behandling för godartad prostatahyperplasi.

Originellt klassificerades PIN som grad I, II eller III, i enlighet med ökande grader av abnormitet. Men 1989 rekommenderade en konsensuskonferens att man skulle förenkla denna klassificering och skilja mellan PIN av låg grad (tidigare grad I) och PIN av hög grad (grad II eller grad III). Klassificeringen har betydelse, eftersom låggradig PIN inte ökar risken för att utveckla prostatacancer, medan höggradig PIN kan göra det.

Men diagnosen höggradig PIN, som baseras på en patologs läsning av ett visst vävnadsprov, är subjektiv. Delvis av den anledningen är det oklart hur många män som kan förvänta sig att få diagnosen höggradig PIN under ett visst år. Studier av män som har genomgått prostatabiopsier har visat att allt från mindre än 1 % till mer än 20 % hade höggradig PIN. En respektabel uppskattning är att 4-8 % av de män som genomgår prostatabiopsier kommer att få diagnosen höggradig PIN.

Det kan finnas rasskillnader i sannolikheten att utveckla höggradig PIN, även om man inte vet varför – och få studier har undersökt frågan. En studie rapporterade att höggradig PIN förekommer oftare hos afroamerikanska män än hos vita män. En analys av obduktioner av brasilianska män, varav en del var vita och en del av afrikansk härkomst, rapporterade liknande resultat.

Progress till cancer

I låggradig PIN skiljer sig de onormala cellerna bara lite från normala celler. Dessutom tyder studier på att en person vars första biopsi avslöjar låggradig PIN har en risk att utveckla prostatacancer som är jämförbar med risken för en person vars första biopsi avslöjar normal vävnad. Forskning har till exempel visat att en upprepad biopsi kommer att hitta cancer hos cirka 16 procent av männen med låggradig PIN, jämfört med cirka 20 procent av männen med godartad prostatavävnad. Din läkare kan dock rekommendera en upprepad biopsi även om du har låggradig PIN, av någon av flera medicinska skäl. Detta gäller särskilt om den fysiska undersökningen eller andra tester avslöjar ihållande avvikelser eller andra tecken på möjlig prostatacancer.

Höggradig PIN innebär dock en annan situation. Vid höggradig PIN är graden av cellulär abnormitet mer uttalad än vid låggradig PIN. Flera bevis tyder också på att höggradig PIN är mer sannolikt att leda till utveckling av prostatacancer. För det första tenderar höggradig PIN att uppstå i den perifera zonen av prostatan, vilket är där de flesta fall av prostatacancer utvecklas. För det andra har en obduktionsstudie visat att 82 % av prostataproverna med cancer också hade områden med höggradig PIN, medan endast 43 % av prostataproverna utan prostatacancer hade det. För det tredje – och förmodligen viktigast – har de flesta studier som har jämfört resultaten funnit att män med höggradig PIN har en ökad risk att diagnostiseras med prostatacancer vid en uppföljande biopsi, jämfört med män vars första biopsi visade låggradig PIN eller normal vävnad. Det är dock också sant att ju mer man letar, desto mer hittar man: Upptäckten av cancer vid en uppföljningsbiopsi är i viss mån beroende av hur många gånger en biopsi utförs.

Men hur stor risk höggradig PIN innebär – och vilka män som faktiskt kommer att utveckla prostatacancer – är mindre klart. Delvis beror detta på att den komplexa serie steg som förvandlar en normal prostatacell till en elakartad cell ännu inte är klarlagd.

Höggradig PIN kännetecknas av celler som har många genetiska och molekylära likheter med cancerceller. Vid höggradig PIN är cellkärnan, som innehåller genetiskt material, ofta förstorad och särskilda komponenter i kärnan blir onormala – allt detta kan bidra till ett alltmer atypiskt beteende som kan driva cellerna längre ner på vägen mot malignitet. Med tiden kan de onormala cellerna börja föröka sig överdrivet mycket samtidigt som de blir resistenta mot den programmerade celldöd som normalt gör plats för nya celler genom att eliminera gamla celler. Detta kallas apoptos. Apoptos kallas ibland för självmord av celler och är en ordnad och normal process av programmerad celldöd som kroppen förlitar sig på för att ersätta gamla eller skadade celler med nya. Maligna tumörer växer delvis på grund av att onormala celler förökar sig mer än normalt, men också för att dessa celler på något sätt motstår apoptos. Resultatet kan bli den okontrollerade celltillväxt som är karakteristisk för cancer.

Och även om få studier har undersökt hur snabbt utvecklingen sker, fann man i en studie av äldre män att höggradig PIN föregick cancerutvecklingen med 5 år, medan man i en studie av yngre män fann att den föregick cancerutvecklingen med 10 år.

Men här är problemet: Höggradig PIN utvecklas inte alltid till fullfjädrad invasiv prostatacancer. Faktum är att sannolikheten för progression inte verkar vara så stor som man en gång fruktade. De flesta studier som gjordes i början av 1990-talet rapporterade att ungefär hälften av männen med höggradig PIN diagnostiserades med prostatacancer vid en uppföljande biopsi. Men nyare studier rapporterar endast en något förhöjd risk (se tabell 1 nedan).

Tabell 1: Sannolikhet för utveckling till prostatacancer Höggradig PIN ökar risken för prostatacancer – men nyare studier har visat att risken inte är så stor som man tidigare trodde. I studier av män som undersöktes före 1995 uppskattades höggradig PIN mer än fördubbla risken för att utveckla prostatacancer. I studier av män som screenats mellan 1996 och 2000 var risken endast något förhöjd.
Initialt biopsifynd	Procentuell andel män som diagnostiserats med prostatacancer
	Upprepning. biopsi före 1995	Upprepad biopsi mellan 1996 och 2000
Normal (”godartad”) vävnad	19%	26.2%
Höggradig PIN	51%	30,5%
Källor: American Journal of Surgical Pathology 1995;19:873-86. PMID: 7611534. Urology 2005; 65:538-42. PMID: 15780372.

Sju av nio studier fann ingen ökning av prostatacancerdiagnoser hos män vars första biopsier avslöjade höggradig PIN, jämfört med män vars första biopsier visade normal vävnad. (För mer läsning, se ”Studier om höggradig PIN” nedan.)

Studier om höggradig PIN

Epstein JI, Herawi M. Prostate Needle Biopsies Containing Prostatic Intraepithelial Neoplasia or Atypical Foci Suspicious for Carcinoma: Implications for Patient Care. Journal of Urology 2006;175:820-34. PMID: 16469560.

Gokden N, Roehl KA, Catalona WJ, et al. High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia in Needle Biopsy as Risk Factor for Detection of Adenocarcinoma: Current Level of Risk in Screening Population. Urology 2005;65:538-42. PMID: 15780372.

Montironi R, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, et al. Mechanisms of Disease: Höggradig prostatisk intraepitelial neoplasi och andra föreslagna preeneoplastiska lesioner i prostatan. Nature Clinical Practice Urology 2007;4:321-32. PMID: 17551536.

Detta har fått många läkare att klia sig i huvudet om hur de ska ge råd till patienter som diagnostiserats med höggradig PIN – och fått patienterna att undra vad de ska göra. Män som får veta att de har höggradig PIN vill förståeligt nog göra allt de kan för att undvika att utveckla prostatacancer. Men tyvärr råder det inte konsensus om vad man ska göra härnäst, när det gäller medicinsk uppföljning eller ingrepp. Och man vet inte mycket om den ”naturliga utvecklingen” av höggradig PIN – med andra ord, vad som skulle hända om man inte gjorde någonting.

Optioner för medicinsk uppföljning

Experterna är oense om vilken typ av medicinsk uppföljning man ska rekommendera – och för vem – när höggradig PIN upptäcks vid en första biopsi. Vissa läkare rekommenderar att man använder standardtest för screening av prostatacancer – blodprov för PSA, DRE, transrektalt ultraljud, till och med familjehistoria för prostatacancer – för att utvärdera risken för progression. Men en nyligen genomförd genomgång av forskningen visar att dessa tester inte på ett tillförlitligt sätt hjälper till att identifiera vilka män med höggradig PIN som kommer att utveckla prostatacancer. På samma sätt har inga patologiska egenskaper eller molekylära fingeravtryck ännu identifierats som gör det möjligt för läkare att skilja höggradig PIN som sannolikt kommer att utvecklas från den som inte gör det.

Som ett resultat av detta har det mesta av debatten inom det medicinska fältet kretsat kring hur ofta en man med höggradig PIN bör genomgå en uppföljande biopsi för att avgöra om cancer har utvecklats, och när en sådan uppföljande screening bör påbörjas.

Rekommendationerna varierar kraftigt (se tabell 2 nedan). Vissa läkare rekommenderar en enda uppföljningsbiopsi om tre till sex månader, eller om sex till tolv månader, eller efter tre år. De som är hypervigilanta kan rekommendera flera biopsier, som görs var tredje till sjätte månad i två år och sedan årligen under hela livet.

Tabell 2: Dina alternativ efter diagnosen PIN
Situation	Rekommendationer
En prostatabiopsi visar att du har PIN.	Fråga om det är låggradig PIN eller höggradig PIN. Om det är låggradig PIN behövs inga ytterligare tester eller behandling. Låggradig PIN är praktiskt taget omöjlig att skilja från godartad vävnad och ökar inte risken för prostatacancer. Om det är höggradig PIN, överväg uppföljande testning och behandling.
PIN upptäcks under ett TURP-förfarande (för godartad prostatahyperplasi).	Detta är ett tillfälligt fynd (ett fynd som inträffar medan läkare letar efter eller behandlar något annat). Om höggradig PIN upptäcks rekommenderas en uppföljande prostatabiopsi för att se till att representativa prover av prostatan tas.
Du måste bestämma när du ska ha en uppföljande biopsi efter ett första fynd av höggradig PIN.	Det finns ingen konsensus om den optimala tidpunkten för uppföljningsbiopsier eller hur många kärnor som ska provtas. Om det inte finns några andra kliniska tecken på prostatacancer, till exempel ett förhöjt PSA eller onormal DRE, kan det vara bra att vänta minst ett år med att göra en uppföljningsbiopsi. Om din första biopsi visade atypiska foci i anslutning till området med höggradig PIN rekommenderas en andra biopsi inom tre till sex månader. En eventuell uppföljningsbiopsi bör ta prover från hela prostatan, inte bara från det område där höggradig PIN först upptäcktes.
Du har fått diagnosen höggradig PIN och vill veta vilka behandlingsalternativ du har.	En del studier tyder på att androgen-deprivationsterapi kan hjälpa till att reversera höggradig PIN, men andra studier tyder inte på det. Strålebehandling eller profylaktisk radikal prostatektomi ger inga fördelar och medför betydande risker. Två lovande kemopreventiva medel utvärderas nu i kliniska fas III-studier: näringsämnet selen och läkemedlet toremifen. Resultaten bör finnas tillgängliga under de närmaste åren. I andra kliniska prövningar utvärderas nyttan av tillskott av fiskolja och en form av D-vitamin.

I min mening är det överdrivet att genomgå flera uppföljande biopsier efter det att höggradig PIN har upptäckts. Här är anledningen till detta: En stor studie drog slutsatsen att när PIN diagnostiserades vid en första biopsi och sedan hittades igen vid en andra biopsi, var det mer sannolikt att prostatacancer skulle diagnostiseras i framtiden. Men när den andra biopsin var negativ för PIN ökade inte den efterföljande förekomsten av prostatacancer. En invändning är dock att tillförlitligheten hos sådana förutsägelser bygger på adekvat biopsiprovtagning, så se till att din biopsi har minst 12 kärnor.

Studien analyserade resultaten för nästan 25 000 män som deltog i ett PSA-baserat prostatacancerscreeningprogram mellan 1992 och 2001. Forskarna identifierade 190 män vars första biopsier avslöjade höggradig PIN som sedan genomgick minst en uppföljande biopsi. 58 av dessa män fick så småningom diagnosen prostatacancer. Men resultaten av den första uppföljningsbiopsin, då 25 (43 %) av de 58 männen upptäckte att de hade cancer, visade sig vara mest förutsägande.

Av de 165 vars första uppföljningsbiopsi inte avslöjade cancer, hade 27 ett fynd av höggradig PIN. När forskarna spårade vilka som senare utvecklade prostatacancer fann de att 41 % av dem med höggradigt PIN vid en första uppföljningsbiopsi så småningom utvecklade prostatacancer, jämfört med endast 18 % av dem vars första uppföljningsbiopsi visade godartade fynd. Men efterföljande uppföljningsbiopsier hade inte samma prediktiva kraft.

Som tidigare nämnts är det så att ju mer man använder biopsier för att leta efter prostatacancer, desto mer hittar man den. Men det betyder inte att det är den typ som kommer att bli aggressiv och livshotande.

Jag håller med de läkare som rekommenderar att män med höggradig PIN väntar minst ett år innan de genomgår en uppföljande biopsi, förutsatt att de inte har några andra misstänkta fynd, såsom förhöjt PSA eller en onormal DRE. Det är viktigt för män som väger alternativen att veta att vissa studier tyder på att 80 till 90 % av prostatacancer upptäcks vid den första upprepade biopsin efter ett fynd av höggradig PIN.

Den invändning som finns till detta råd är att det inte finns någon rekommendation som passar alla för män med höggradig PIN. Din läkare kan rekommendera flera biopsier, som görs med täta intervaller, baserat på din övergripande riskprofil för prostatacancer – eller din egen bekvämlighet med den risken.

Du kan också få motstridiga råd om hur mycket av prostatan som ska provtas och vilka områden som ska provtas. Enligt min åsikt bör biopsin minst omfatta minst 12 kärnor, som tas inte bara från det område där höggradig PIN upptäcktes, utan även från andra områden i prostatan. En studie visade att mer än en tredjedel av prostatacancerna skulle ha missats om man vid den upprepade biopsin endast hade tagit prover från den sida av prostatan där höggradig PIN hade upptäckts.

Andra faktorer att ta hänsyn till

Forskningen tyder alltmer på att det är klokt att ta hänsyn till andra faktorer än höggradig PIN när man beslutar om vilken typ av uppföljning som är nödvändig. Särskilt två situationer verkar öka risken för att höggradig PIN är ett förebud om prostatacancer.

En röd flagga är när höggradig PIN upptäcks i anslutning till ett atypiskt fokus i prostatakörteln (en liten fläck som ser misstänkt ut som cancer men som inte entydigt kan diagnostiseras). I en studie av män i denna situation upptäckte mer än hälften (i genomsnitt 53 %) att de hade prostatacancer vid en förnyad biopsi. Av denna anledning kan sådana män överväga att genomgå en uppföljande biopsi inom tre till sex månader.

En annan röd flagga är när höggradig PIN hittas på mer än en plats i prostatakörteln (så kallad multifokal höggradig PIN). Viss forskning (men inte all) har visat att detta fynd också kan öka sannolikheten att hitta cancer vid en upprepad biopsi. Det är dock inte klart hur ofta män i denna situation bör genomgå uppföljande biopsier.

Aktuella behandlingsalternativ

För närvarande rekommenderar experterna inte behandling av höggradig PIN. För det första är det, som tidigare diskuterats, inte klart att detta tillstånd alltid kommer att utvecklas till prostatacancer – och även när det gör det är det omöjligt att förutsäga vilka män som kommer att uppleva progression. För det andra ger de nuvarande behandlingsalternativen liten nytta.

Androgendeprivationsbehandling. Vissa studier av män med både höggradig PIN och prostatacancer som genomgått behandling för cancern har kommit fram till att androgen-deprivationsbehandling minskade omfattningen av höggradig PIN. Andra studier har dock visat att denna form av hormonbehandling inte leder till att höggradig PIN går tillbaka. Det är oklart vad som förklarar dessa skillnader. Enligt min egen erfarenhet har androgen-deprivationsbehandling liten effekt på PIN.

Finasterid (Proscar). Även om Prostate Cancer Prevention Trial visade att om man tog läkemedlet finasterid (FDA-godkänt för behandling av godartad prostatahyperplasi, eller BPH) kunde man minska risken för att utveckla prostatacancer med nästan 25 %, fann man i en studie som specifikt undersökte detta läkemedels inverkan på PIN ingen effekt, inte ens efter ett års behandling.

Andra alternativ. Strålbehandling har ingen effekt på höggradig PIN. Att ta bort prostatakörteln kirurgiskt för att undvika cancerutveckling (profylaktisk radikal prostatektomi) är inte heller tillrådligt, eftersom det ökar sannolikheten för allvarliga biverkningar som inkontinens och impotens – för att inte tala om riskerna med själva operationen.

Vad du kan göra nu

Om du har diagnostiserats med höggradig PIN ska du samarbeta med din läkare för att bestämma den bästa hanteringsstrategin för dig. Eftersom det inte finns någon konsensus om den bästa medicinska uppföljningen är det första steget att utvärdera din egen riskprofil för att avgöra när en andra biopsi bör planeras. Resultaten av den biopsin kommer att hjälpa till att klargöra hur stor din risk för att utveckla prostatacancer verkligen är.

Vad du än gör, kom ihåg att det inte är samma sak att få reda på att du har höggradig PIN som att få reda på att du har prostatacancer. Du har tid att utvärdera dina alternativ – och vänta på att nya alternativ utvecklas.

Originellt publicerat 1 oktober 2007; senast reviderat 15 juni 2011.