Varför studera meios?
Varför ska vi studera meios i däggdjursägg?
Förståelsen av de grundläggande mekanismerna för kromosomseparation under meios har en enorm klinisk relevans för behandlingen av infertilitet och medfödda sjukdomar hos människor. Fel i kromosomsegregationen under meiosen ger mycket ofta upphov till aneuploidi i ägg, en kromosomavvikelse där för många eller för få kromosomer finns i ägget.
Förekomsten av aneuploidi i mänskliga embryon är häpnadsväckande hög och förekommer i minst 5 % av graviditeterna (1). Eftersom de flesta kromosomalt onormala mänskliga embryon dör före födseln är aneuploidi den vanligaste orsaken till misslyckade graviditeter. Detta faktum understryks av att endast ~0,3 % av levande födda barn är aneuploida (2), medan förekomsten av aneuploidi ökar betydligt till nästan 4 % vid dödfödda barn (embryodöd som inträffar efter 20 veckors graviditet) (2). Denna statistik ökar ytterligare vid spontana aborter där ~35 % av embryona är aneuploida (2). En vanlig form av aneuploidi är trisomi, där tre kopior av en specifik kromosom finns i stället för två. Vid spontana aborter utgör trisomier av kromosomerna 16, 21 och 22 nästan ~50 % av alla trisomier (1).
Aneuploidi hos embryon leder inte alltid till att graviditeten misslyckas och vissa kromosomavvikelser är förenliga med livet. De flesta av dessa leder dock ofta till försvagande utvecklingsstörningar . De vanligaste formerna av livskompatibla aneuploidier är trisomier av kromosom 21 och könskromosomer. Särskilt trisomi 21 orsakar en utvecklingsstörning som kallas Downs syndrom och som drabbar ungefär 1 av 1 000 levande födda barn i världen.
Väsentligt är att aneuploidi i mänskliga embryon huvudsakligen tillskrivs kromosomalt onormala ägg, inte spermier. Karyotypering och Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)-analyser uppskattar att 1-4 % av spermierna är aneuploida (3-5). Däremot har dessa tester och nyligen genomförda cytogenetiska analyser visat att 10-70 % av de mänskliga äggen är kromosomalt onormala (6-11). En stor skillnad i hur ägg och spermier genomgår meios kan förklara varför ägg, men inte spermier, är mer benägna att drabbas av höga aneuploidiefrekvenser. Under spermatogenesen går spermier igenom meiosen utan fördröjning. Under oogenesen stannar dock oocyter vanligtvis i profasen av meios I i många år innan homologa kromosomer segregeras. Det anses allmänt att detta långvariga stopp i meiosen bidrar till den höga förekomsten av kromosomsegregationsfel i oocyter. Noggrannheten i kromosomsegregationen under meiosen minskar faktiskt ytterligare med stigande ålder hos modern, ett fenomen som ofta kallas för ”moderns ålderseffekt”. Sedan den tidiga upptäckten att förekomsten av Downs syndrom ökar med moderns ålder (12) har flera studier visat liknande samband för de flesta andra trisomier.
Trots de kliniska konsekvenserna av felaktig meios vet vi fortfarande mycket lite om de mekanismer som säkerställer korrekt kromosomseparation i oocyter. Även om de senaste framstegen inom tekniken för levande avbildning och cytogenetik har gjort det möjligt för oss att studera meiosen med oöverträffade detaljer, behövs mycket mer om vi ska kunna ingripa kliniskt mot mänskliga embryodödsfall, infertilitet och medfödda födelsestörningar som uppstår till följd av aneuploidier. I laboratoriet kombinerar vi avancerad mikroskopi med molekylär cellbiologi och biokemiska tekniker för att studera de intrikata mekanismerna för meiotisk kromosomsegregation i däggdjursoocyter.
- T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold et al., Human aneuploidy: incidence, origin, and etiology. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, The frequency of aneuploidy among individual chromosomes in 6 821 human sperm chromosome complements. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human sperm and oocytes. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidy in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al., The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiosis and the diagnosis of aneuploidy. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., Array comparative genomic hybridization on first polar bodies suggests that non-disjunction is not the predominant mechanism leading to aneuploidy in humans. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts et al., Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Del I: kliniska resultat. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Analys av aneuploidi på hela kromosomen i mänskliga oocyter: fokus på komparativ genomisk hybridisering. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, The relative effects of paternal and maternal age in mongolism. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).