Inhibitory trojitého zpětného vychytávání: co očekávat od „mega-antidepresiv“ | MDedge Psychiatry Inhibitory trojitého zpětného vychytávání:
První inhibitory trojitého zpětného vychytávání jsou nejméně několik let před schválením, ale tato nová třída antidepresiv představuje zajímavou strategii léčby deprese. Několik farmaceutických společností tyto sloučeniny vyvíjí – přinejmenším jedna je ve fázi III klinických studií.
Přidáním složky zpětného vychytávání dopaminu k blokádě zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu by mohlo vzniknout antidepresivum s rychlejším nástupem účinku, vyšší účinností a menšími vedlejšími účinky. Tento článek aktualizuje poznatky o trojitých inhibitorech zpětného vychytávání dopaminu a naznačuje jejich potenciální roli mezi antidepresivy první volby a při léčbě pacientů, kteří dostatečně nereagovali na stávající přípravky.
Úloha monoaminů u deprese
Remise – nepřítomnost příznaků a symptomů deprese – je optimálním cílem při léčbě deprese. Pacienti, kteří tohoto cíle nedosáhnou, mají větší pravděpodobnost recidivy a recidivují rychleji než ti, jejichž příznaky jsou léčeny do remise. Neúplná odpověď a opožděný nástup účinku omezují účinnost dostupných antidepresiv (rámeček).1-6
Box
Antidepresiva. Odhaduje se, že 60 až 70 % pacientů s depresí reaguje na antidepresiva, ale pouze 20 až 40 % dosáhne remise; 15 % pacientů s depresí nereaguje na žádné z dostupných antidepresiv.1,2
Zpožděný nástup účinku u většiny antidepresiv znamená, že deprese se znatelně nezlepší nejméně 1 týden a obvykle 3 týdny nebo déle.3,4 Mnoho pacientů zůstává během tohoto „terapeutického zpoždění“ značně oslabeno a mohou vnímat, že jim léky nepomáhají s příznaky a symptomy, jako např:
- trvalá smutná nálada
- snížený zájem o příjemné činnosti (anhedonie)
- změny tělesné hmotnosti nebo chuti k jídlu
- změny ve spánkovém režimu
- obtíže s myšlením nebo soustředěním
- pocity bezcennosti nebo viny
- nízká energie, únava nebo zvýšená agitovanost
- opakované myšlenky na smrt nebo sebevraždu
- slabé sebehodnocení.
.
Novější antidepresiva, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, selektivní inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a duální inhibitory zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu, jsou obecně lépe tolerována a snadněji se užívají než tricyklická léčiva a inhibitory monoaminooxidázy. I novější antidepresiva však mohou způsobovat nežádoucí účinky, jako je přibývání na váze a sexuální dysfunkce, a nemusí být účinnější než starší antidepresiva.5,6
Monoaminová hypotéza. Ačkoli přesná patofyziologie deprese není jasná, dysfunkce monoaminové neurotransmise je již po desetiletí ústřední hypotézou výzkumu deprese. Tato hypotéza je částečně založena na pozorování, že antidepresiva mění monoaminovou neurotransmisi prostřednictvím akutních farmakologických účinků na synapsi.
Tři hlavní mechanismy vysvětlují akutní působení antidepresiv na monoaminy:
- inhibice monoaminooxidázy, enzymu, který degraduje serotonin, noradrenalin a dopamin
- blokáda zpětného vychytávání neurotransmiterů vazbou na transportéry
- antagonismus presynaptických receptorů pro neurotransmitery, což vede ke zvýšení uvolňování neurotransmiterů.4
Většina antidepresiv působí zvýšením synaptické dostupnosti serotoninu (např. fluoxetin a paroxetin); noradrenalinu (např. reboxetin); noradrenalinu a serotoninu (např. duloxetin a venlafaxin); nebo noradrenalinu, serotoninu a dopaminu (např. fenelzin). Ačkoli jsou některé klinické údaje kontroverzní, naznačují, že antidepresiva, která zvyšují synaptické hladiny noradrenalinu i serotoninu, mají větší účinnost a vyšší míru remise než antidepresiva, která jsou selektivní pro noradrenalin nebo serotonin.7
Inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) – jediná dostupná antidepresiva, o nichž je známo, že zvyšují synaptické hladiny noradrenalinu, serotoninu a dopaminu – se doporučují k použití u vhodně vybraných pacientů rezistentních na léčbu.8 Metaanalýza údajů z klinických studií naznačuje, že MAOI, jako je fenelzin, jsou účinné zejména u ambulantních pacientů s atypickými rysy deprese.9 I tak je klinická užitečnost MAOI omezena jejich potenciálem závažných lékových interakcí.
Další mechanismy. Vzhledem k tomu, že synaptické účinky dostupných antidepresiv na monoaminovou neurotransmisi se projevují během několika hodin po podání, několikatýdenní zpoždění nástupu terapeutického účinku naznačuje, že za patofyziologii deprese nemusí být zodpovědná pouze monoaminová dysfunkce. Nedávné výzkumy naznačují, že chronické užívání antidepresiv by mohlo způsobit změny v genové expresi, neuronální plasticitě a navazujících signálních drahách, které jsou základem terapeutického účinku.10
I přesto zůstávají léky zaměřené na serotonin, noradrenalin a dopamin základem farmakoterapie deprese.
Inhibitory trojího zpětného vychytávání
Nová antidepresiva, která nezahrnují přímé působení na monoaminy, jsou předmětem výzkumu (tabulka 1). Uvádí se, že několik tříd sloučenin – například antagonisté neurokininových a glukokortikoidních receptorů – je ve fázi III klinických studií s předpokládaným schválením do 5 let.11
Tabulka 1
Mechanismy vybraných antidepresiv ve vývoji
| Třída léčiv/cíl | Předpokládaný mechanismus účinku |
|---|---|
| Trojité inhibitory zpětného vychytávání | Blokují serotonin, zpětné vychytávání noradrenalinu a dopaminu |
| Antagonisté CRF1 | Blokují receptory pro faktor uvolňující kortikotropin; regulují osu HPA |
| Antagonisté receptorů NK | Blokují receptor pro substanci P; nabízejí antidepresivní/anxiolytické vlastnosti |
| Léčiva působící na glutamát | Blokují nebo modulují NMDA receptor |
| Anti-glukokortikoidní látky | Blokují glukokortikoidní receptory; modulují zpětnou vazbu osy HPA |
| převod signálu cAMP | zvyšují hladinu cAMP; mohou ovlivňovat neuroplasticitu |
| cAMP: Cyklický adenosinmonofosfát | |
| CRF: faktor uvolňující kortikotropin | |
| HPA: hypotalamo-hypofyzární-adrenální (osa) | |
| NK: neurokinin | |
| NMDA: N-methyl-D-aspartát | |
I přesto zůstává mnoho strategií zaměřených přímo na monoaminergní okruhy, protože tento mechanismus účinku je přesvědčivý a srozumitelný. Mezi ně patří látky, jejichž uvedení na trh se předpokládá do roku 2010