Triples inhibiteurs de la recapture : Ce qu’il faut attendre des ‘méga-antidépresseurs’
Les premiers inhibiteurs triples de la recapture sont au moins à plusieurs années de l’approbation, mais cette nouvelle classe d’antidépresseurs représente une stratégie intrigante pour traiter la dépression. Plusieurs sociétés pharmaceutiques développent ces composés – avec au moins un dans les essais cliniques de phase III.
Ajouter un composant de recapture de la dopamine au blocage de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline pourrait donner un antidépresseur avec un début d’action plus rapide, une plus grande efficacité et moins d’effets secondaires. Cet article met à jour les connaissances sur les inhibiteurs triples de la recapture et suggère leur rôle potentiel parmi les antidépresseurs de première intention et dans le traitement des patients qui n’ont pas répondu de manière adéquate aux agents existants.
Rôle des monoamines dans la dépression
La rémission – l’absence de signes et de symptômes de dépression – est l’objectif optimal dans le traitement de la dépression. Les patients qui n’atteignent pas cet objectif sont plus susceptibles de rechuter et de rechuter plus rapidement que ceux dont les symptômes sont traités jusqu’à la rémission. Les taux de réponse incomplète et le retard d’action limitent l’efficacité des antidépresseurs disponibles (encadré).1-6
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Réponse aux antidépresseurs. On estime que 60 à 70 % des patients déprimés répondent aux antidépresseurs, mais que seulement 20 à 40 % d’entre eux obtiennent une rémission ; 15 % des patients déprimés ne répondent à aucun des antidépresseurs disponibles.1,2
Le retard d’action de la plupart des antidépresseurs signifie que la dépression ne s’améliore pas de façon notable pendant au moins une semaine et généralement trois semaines ou plus.3,4. De nombreux patients restent très affaiblis pendant ce « décalage thérapeutique » et peuvent percevoir que le médicament ne les aide pas avec des signes et des symptômes tels que :
- humeur triste persistante
- diminution de l’intérêt pour les activités agréables (anhédonie)
- changements du poids corporel ou de l’appétit
- changements dans les habitudes de sommeil
- difficulté à penser ou à se concentrer
- sentiments de dévalorisation ou de culpabilité
- faible énergie, fatigue, ou agitation accrue
- pensées récurrentes de mort ou de suicide
- mauvaise estime de soi.
.
Les nouveaux antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline et les inhibiteurs doubles de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline sont généralement mieux tolérés et plus faciles à utiliser que les tricycliques et les inhibiteurs de la monoamine oxydase. Cependant, même les antidépresseurs les plus récents peuvent provoquer des effets secondaires tels que la prise de poids et les dysfonctionnements sexuels, et pourraient ne pas être plus efficaces que les antidépresseurs plus anciens.5,6
Hypothèse de la monoamine. Bien que la physiopathologie précise de la dépression ne soit pas claire, le dysfonctionnement de la neurotransmission des monoamines est une hypothèse centrale dans la recherche sur la dépression depuis des décennies. Cette hypothèse repose en partie sur les observations selon lesquelles les antidépresseurs modifient la neurotransmission des monoamines via des effets pharmacologiques aigus au niveau de la synapse.
Trois mécanismes majeurs expliquent les actions aiguës des antidépresseurs sur les monoamines :
- inhibition de la monoamine oxydase, l’enzyme qui dégrade la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine
- blocage de la recapture des neurotransmetteurs par liaison aux transporteurs
- antagonisme des récepteurs présynaptiques des neurotransmetteurs, entraînant une augmentation de la libération des neurotransmetteurs.4
La plupart des antidépresseurs agissent en augmentant la disponibilité synaptique de la sérotonine (comme la fluoxétine et la paroxétine) ; de la norépinéphrine (comme la reboxétine) ; de la norépinéphrine et de la sérotonine (comme la duloxétine et la venlafaxine) ; ou de la norépinéphrine, de la sérotonine et de la dopamine (comme la phénelzine). Bien que controversées, certaines données cliniques suggèrent que les antidépresseurs qui élèvent les niveaux synaptiques de norépinéphrine et de sérotonine ont une plus grande efficacité et des taux de rémission plus élevés que les antidépresseurs sélectifs pour la norépinéphrine ou la sérotonine7.
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) – les seuls antidépresseurs disponibles connus pour élever les niveaux synaptiques de norépinéphrine, de sérotonine et de dopamine – sont recommandés chez des patients résistants au traitement et sélectionnés de manière appropriée8. Une méta-analyse des données d’essais cliniques suggère que les IMAO tels que la phénelzine sont particulièrement efficaces chez les patients ambulatoires présentant des caractéristiques de dépression atypique.9 Malgré cela, l’utilité clinique des IMAO est limitée par leur potentiel d’interactions médicamenteuses graves.
Autres mécanismes. Comme les actions synaptiques des antidépresseurs disponibles sur la neurotransmission des monoamines se produisent dans les heures qui suivent l’administration, le retard de plusieurs semaines dans l’apparition de l’action thérapeutique suggère que le dysfonctionnement des monoamines pourrait ne pas être le seul responsable de la physiopathologie de la dépression. Des études récentes suggèrent que l’utilisation chronique d’antidépresseurs pourrait provoquer des altérations de l’expression génique, de la plasticité neuronale et des voies de signalisation en aval qui sous-tendent l’effet thérapeutique10.
Malgré cela, les médicaments qui ciblent la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine restent les piliers de la pharmacothérapie de la dépression.
Triples inhibiteurs de recapture
De nouveaux antidépresseurs qui n’impliquent pas une action directe sur les monoamines sont à l’étude (tableau 1). Plusieurs classes de composés – tels que les antagonistes des récepteurs des neurokinines et des glucocorticoïdes – seraient en phase III des essais cliniques, avec une approbation prévue dans les 5 ans11.
Tableau 1
Mécanismes de sélection des antidépresseurs en développement
| Classe de médicaments/cible | Mécanisme d’action proposé |
|---|---|
| Inhibiteurs de recapture triples | Bloquent la sérotonine, norépinéphrine et dopamine |
| Antagonistes du CRF1 | Bloquent les récepteurs du facteur de libération de la corticotrophine ; réguler l’axe HPA |
| Antagonistes des récepteurs NK | Bloquer les récepteurs de la substance P ; offrent des propriétés antidépressives/anxiolytiques |
| Médicaments agissant sur le glutamate | Bloquent ou modulent le récepteur NMDA |
| Agents antiglucocorticoïdes | Bloquent les récepteurs glucocorticoïdes ; modulent la rétroaction de l’axe HPA |
| transduction du signal AMPc | Augmentent les niveaux d’AMPc ; peuvent affecter la neuroplasticité |
| de l’AMPc : Adénosine monophosphate cyclique | |
| CRF : Facteur de libération de la corticotrophine | |
| HPA : Hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe) | |
| NK : Neurokinine | |
| NMDA : N-méthyl-D-aspartate | |
Malgré cela, de nombreuses stratégies restent axées sur le ciblage direct des circuits monoaminergiques car ce mécanisme d’action est convaincant et compréhensible. Parmi celles-ci, on trouve des agents qui devraient arriver sur le marché d’ici 2010