Triple reuptake inhibitors: Triple reuptake inhibitors:
De första trippelåterupptagshämmarna är minst flera år från godkännande, men denna nya klass av antidepressiva läkemedel utgör en spännande strategi för behandling av depression. Flera läkemedelsföretag utvecklar dessa föreningar – minst en av dem befinner sig i kliniska prövningar i fas III.
Att lägga till en dopaminåterupptagningskomponent till serotonin- och noradrenalinåterupptagningsblockad skulle kunna resultera i ett antidepressivt medel med snabbare verkningsstart, större effekt och färre biverkningar. Denna artikel uppdaterar vad som är känt om trippelåterupptagshämmare och föreslår deras potentiella roll bland första linjens antidepressiva medel och vid behandling av patienter som inte har svarat adekvat på befintliga medel.
Monoaminernas roll vid depression
Uppgift – frånvaron av depressionstecken och -symptom – är det optimala målet vid behandling av depression. Patienter som inte uppnår detta mål är mer benägna att återfalla och återfalla snabbare än de patienter vars symtom behandlas till remission. Ofullständiga svarsfrekvenser och fördröjd verkan begränsar effekten av tillgängliga antidepressiva medel (ruta).1-6
Box
Antidepressivt svar. Uppskattningsvis 60-70 % av de deprimerade patienterna svarar på antidepressiva medel, men endast 20-40 % uppnår remission. 15 % av de deprimerade patienterna svarar inte på något tillgängligt antidepressivt medel.1,2
Den fördröjda insatsen av de flesta antidepressiva medel innebär att depressionen inte förbättras märkbart förrän efter minst en vecka och vanligen efter tre veckor eller mer.3,4 Många patienter förblir kraftigt nedsatta under denna ”terapeutiska fördröjning” och kan uppfatta att medicinen inte hjälper dem med tecken och symtom som t.ex:
- tillsvarande sorgligt humör
- minskat intresse för lustfyllda aktiviteter (anhedoni)
- förändringar i kroppsvikt eller aptit
- förändringar i sömnmönster
- svårigheter att tänka eller koncentrera sig
- känslor av värdelöshet eller skuldkänslor
- låg energi, trötthet eller ökad oro
- återkommande tankar på död eller självmord
- dålig självkänsla.
.
Nyare antidepressiva medel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare, selektiva noradrenalinåterupptagshämmare och dubbla serotonin/noradrenalinåterupptagshämmare tolereras i allmänhet bättre och är lättare att använda än tricykliska läkemedel och monoaminoxidashämmare. Även de nyare antidepressiva läkemedlen kan dock orsaka biverkningar som viktökning och sexuell dysfunktion och är kanske inte effektivare än äldre antidepressiva läkemedel.5,6
Monoaminhypotes. Även om den exakta patofysiologin för depression är oklar, har dysfunktion av monoaminneurotransmission varit en central hypotes inom depressionsforskningen i årtionden. Denna hypotes bygger delvis på observationer att antidepressiva läkemedel förändrar monoaminneurotransmission via akuta farmakologiska effekter vid synapsen.
Tre huvudmekanismer förklarar antidepressiva läkemedels akuta verkan på monoaminer:
- hämning av monoaminoxidas, det enzym som bryter ner serotonin, noradrenalin och dopamin
- blockering av återupptag av neurotransmittor genom att binda sig till transportörer
- antagonism av presynaptiska neurotransmittoreceptorer, vilket resulterar i en ökning av neurotransmittorfrisättning.4
De flesta antidepressiva medel verkar genom att öka den synaptiska tillgängligheten av serotonin (t.ex. fluoxetin och paroxetin); noradrenalin (t.ex. reboxetin); noradrenalin och serotonin (t.ex. duloxetin och venlafaxin); eller noradrenalin, serotonin och dopamin (t.ex. fenelzin). Även om det är kontroversiellt, tyder vissa kliniska data på att antidepressiva medel som höjer synaptiska nivåer av både noradrenalin och serotonin har större effekt och högre remissionsfrekvens än antidepressiva medel som är selektiva för noradrenalin eller serotonin.7
Monoaminoxidashämmare (MAOI) – de enda tillgängliga antidepressiva medlen som är kända för att höja synaptiska nivåer av noradrenalin, serotonin och dopamin – rekommenderas för användning hos lämpligt utvalda, behandlingsresistenta patienter.8 Metaanalyser av data från kliniska prövningar tyder på att MAOIs som fenelzin är särskilt effektiva hos polikliniska patienter med atypiska depressionsdrag.9 Trots detta begränsas den kliniska användbarheten av MAOIs av deras potential för allvarliga läkemedelsinteraktioner.
Andra mekanismer. Eftersom de synaptiska effekterna av tillgängliga antidepressiva medel på monoaminneurotransmission sker inom några timmar efter administrering, tyder den flera veckor långa fördröjningen i början av den terapeutiska effekten på att monoamindysfunktion kanske inte enbart är ansvarig för depressionens patofysiologi. Nya undersökningar tyder på att kronisk användning av antidepressiva läkemedel kan orsaka förändringar i genuttryck, neuronal plasticitet och nedströms signalvägar som ligger till grund för den terapeutiska effekten10 .
Trots detta förblir läkemedel som riktar sig mot serotonin, noradrenalin och dopamin huvudpelare i läkemedelsbehandling av depression.
Triple Reuptake Inhibitors
Nya antidepressiva medel som inte involverar direkt påverkan på monoaminer undersöks (tabell 1). Flera substansklasser – t.ex. neurokinin- och glukokortikoidreceptorantagonister – rapporteras befinna sig i kliniska prövningar i fas III, med beräknat godkännande inom 5 år.11
Tabell 1
Mekanismer för utvalda antidepressiva medel under utveckling
| Läkemedelsklass/måltavla | Föreslagna verkningsmekanismer |
|---|---|
| Trippelåterupptagshämmare | Blockerar serotonin, noradrenalin och dopaminåterupptag |
| CRF1-antagonister | Blockerar receptorer för kortikotropinfrisättande faktor; Reglerar HPA-axeln |
| NK-receptorantagonister | Blockerar substans P-receptorn; Har antidepressiva/anxiolytiska egenskaper |
| Glutamatverkande läkemedel | Blockerar eller modulerar NMDA-receptorn |
| Anti-glukokortikoidmedel | Blockerar glukokortikoidreceptorer; modulerar HPA-axelns återkoppling |
| cAMP-signaltransduktion | ökar cAMP-nivåerna; kan påverka neuroplasticiteten |
| cAMP: Cykliskt adenosinmonofosfat | |
| CRF: Kortikotropinfrisättande faktor | |
| HPA: Hypotalamus-hypofysen-njurebarken (axel) | |
| NK: Neurokinin | |
| NMDA: N-metyl-D-aspartat | |
Trots detta är många strategier fortfarande inriktade på att direkt rikta in sig på monoaminerga kretsar eftersom denna verkningsmekanism är övertygande och begriplig. Bland dessa finns medel som beräknas nå marknaden senast 2010.