Pravý hermafroditismus
Ovotestikulární poruchy vývoje pohlaví: 46,XX/46,XY chimérismus a varianty
Diagnóza ovotestikulární DSD (pravý hermafroditismus) vyžaduje přítomnost ovariální tkáně (obsahující folikuly) a testikulární tkáně ve stejné nebo opačné gonádě (obr. 23-17; viz tabulka 23-4). Gonadální stroma uspořádané do váčků, podobných těm, které se nacházejí ve vaječníku, ale bez oocytů, je běžným nálezem u dysgenetických nebo pruhovaných varlat a není považováno za dostatečný důkaz pro označení rudimentární gonády jako vaječníku.
Ovotestikulární DSD je neobvyklý stav, který byl zaznamenán přibližně u 500 jedinců na celém světě a podle našich zkušeností se vyskytuje přibližně u 1 % dětí odeslaných kvůli atypickým genitáliím. Ačkoli se u části těchto pacientů, zejména v Severní Americe a Evropě, vyskytuje chimérismus 46,XX/46,XY (někdy způsobený dvojitým oplodněním nebo fúzí vajíček; viz „Chromozomální pohlaví“), většina jedinců s tímto onemocněním nemá chimérismus 46,XX/46,XY (tabulka 23-5).218 Většina pacientů s ovotestikulárním DSD, zejména v jižní a západní Africe, má spíše karyotyp 46,XX.218,219 Molekulární podstata této poruchy není známa. Mezi vzácné genetické příčiny patří translokace SRY (i když ta obvykle způsobuje 46,XX testikulární DSD), mutace RSPO1 (ve spojení s palmárně-plantární hyperkeratodermií a kožními nádory) a chromozomální změny, které způsobují zvýšení exprese SOX9 (chromozom 17q24).220,221 Ovotestikulární DSD spojená s karyotypem 46,XY je mnohem méně častá a může představovat kryptický gonadální mozaicizmus pro deleci chromozomu Y nebo mutaci genu určujícího časné pohlaví. Pacienty s ovotestikulární DSD lze dále rozdělit podle typu a umístění gonád.4 Laterální případy (20 %) mají na jedné straně varle a na druhé straně vaječník. Bilaterální případy (30 %) mají testikulární a ovariální tkáň přítomnou oboustranně, obvykle jako ovotesty. Unilaterální případy (50 %) mají na jedné straně ovotestis a na druhé straně vaječník nebo varle. Vaječník (nebo ovotestis) se častěji nachází na levé straně těla, zatímco varle (nebo ovotestis) se častěji nachází na pravé straně. Vaječník se pravděpodobně nachází ve své normální anatomické poloze, zatímco varle nebo ovotestis může být kdekoli podél dráhy sestupu varlat a často se nachází v pravé tříselné oblasti.
Diferenciace pohlavního ústrojí a vývoj sekundárních pohlavních znaků se u ovotestikulárního DSD liší.222-223 Většina pacientů, u kterých se objeví časná forma, má nejednoznačné genitálie nebo výraznou hypospadii. Kryptorchismus je běžný, ale alespoň jedna gonáda je hmatná, obvykle v labioskrotální řase nebo v tříselné oblasti, a často je spojena s tříselnou kýlou. Diferenciace genitálních kanálků obvykle následuje diferenciaci gonád a na straně vaječníku nebo ovaria je často přítomna hemiuterus nebo rudimentární děloha.
Vývoj prsu v době puberty je u ovotestikulární DSD běžný.223 Menses se vyskytuje ve značné části případů a u řady pacientů s karyotypem 46,XX byla zaznamenána ovulace a těhotenství, zejména pokud je přítomen vaječník. U dívek s testikulární tkání však může docházet k postupné androgenizaci, která může vést ke změnám hlasu a zvětšení klitorisu během dospívání, pokud se neléčí. U jedinců chovaných jako muži se často vyskytuje hypospadie a nesestouplá varlata, ačkoli byly hlášeny i případy oboustranného skrotálního ovotestu. U těchto jedinců může dojít k výrazné estrogenizaci v době puberty a mohou mít cyklickou hematurii, pokud je přítomna děloha. Spermatogeneze je vzácná a častá je intersticiální fibróza varlete. Plodnost vyžaduje jiné geny chromozomu Y než SRY, takže chlapci s ovotestikulární DSD 46,XX budou neplodní.
Ačkoli je ovotestikulární DSD vzácná, měla by být tato diagnóza zvážena u všech pacientů s nejednoznačnými genitáliemi. Karyotyp 46,XX/46,XY diagnózu silně podporuje, ale zjištění karyotypu 46,XX nebo 46,XY diagnózu nevylučuje, zejména pokud má dítě 46,XX genitální asymetrii. Zobrazení pánve pomocí ultrazvuku nebo magnetické rezonance (MRI) je užitečné pro vizualizaci vnitřních genitálií. Přítomnost testikulární tkáně lze zjistit měřením bazálního testosteronu, AMH a inhibinu B v prvních měsících života a následně měřením bazálního AMH. V raném dětství je detekce ovariální tkáně obtížnější, ačkoli estradiol, inhibin A a folikulární odpověď na opakovanou injekci rekombinantního lidského FSH mohou poskytnout užitečné informace.187 Vyšetření v anestezii a laparoskopie mohou poskytnout nejpodrobnější informace o vnitřních strukturách a umožnit biopsii k potvrzení diagnózy ovotestikulární DSD, pokud byly vyloučeny jiné formy DSD.224,225 Při biopsii však někdy nejsou odebrány vzorky všech tkání přítomných v gonádě.225
Léčba ovotestikulárního DSD závisí na věku v době diagnózy, vývoji genitálu, vnitřních strukturách a reprodukční schopnosti. U malých dětí, u nichž nebyla vytvořena pevná pohlavní identita, může být vhodné přiřazení k mužskému nebo ženskému pohlaví. Jedinci s karyotypem 46,XX a dělohou budou mít pravděpodobně funkční ovariální tkáň a přiřazení k ženě bude pravděpodobně vhodné. Potenciálně funkční testikulární tkáň by měla být odstraněna před pubertou a pooperačně sledována měřením sérových hladin AMH nebo prokázáním nedostatečné odpovědi testosteronu na stimulaci hCG. Riziko maligní transformace ovariální tkáně u pacientů s 46,XX není známo.
Přiřazení k mužskému pohlaví může být vhodnější, pokud je přiměřený falický vývoj a testikulární tkáň a mülleriánské struktury chybí nebo jsou velmi špatně vytvořené. Tkáň vaječníků je obvykle odstraněna, aby se zabránilo estrogenizaci v pubertě, a zbytky mülleriánských struktur mohou být v případě potřeby odstraněny zkušeným chirurgem. Prevalence gonadoblastomu nebo germinomu vznikajícího ve tkáni varlat pacientů s ovotestikulárním DSD 46,XX se odhaduje na 3 až 4 %. Protože ovotestikulární tkáň je obvykle dysgenetická, doporučuje se odstranění této testikulární tkáně.22 Léčba histologicky normálního, skrotálně uloženého varlete je však obtížnější a vhodnou strategií může být pečlivé sledování a biopsie na karcinom in situ v dospívání, zejména pokud dochází k produkci endogenního testosteronu.
Pohlavní identita je důležitým faktorem u pacientů s ovotestikulární DSD, kteří se poprvé objeví v pozdním dětství nebo dospívání v důsledku androgenizace u dívek nebo estrogenizace u chlapců. Ve většině případů je pohlavní identita v souladu s pohlavím při výchově. Po vhodném poradenství by měla být diskordantní gonáda a dysgenetická tkáň odstraněna, aby se zabránilo další androgenizaci u dívek a estrogenizaci u chlapců. Pro úplný pubertální vývoj může být nutná suplementace pohlavními hormony.