Ægte hermafroditisme
Ovotestikulære forstyrrelser i kønsudviklingen: Diagnosen af ovotestikulær DSD (ægte hermafroditisme) kræver tilstedeværelse af ovarievæv (indeholdende follikler) og testikelvæv i den samme eller den modsatte gonade (Fig. 23-17; se Tabel 23-4). Gonadalstroma arrangeret i hvirvler, der ligner dem, der findes i æggestokken, men som mangler oocytter, er et almindeligt fund i dysgenetiske testikler eller stribede testikler og anses ikke for at være tilstrækkeligt bevis for at betegne den rudimentære gonade som en æggestok.
Ovotestikulær DSD er en ualmindelig tilstand, der er rapporteret hos ca. 500 individer på verdensplan og forekommer efter vores erfaring hos ca. 1 % af de spædbørn, der henvises på grund af atypiske genitalier. Selv om 46,XX/46,XY-chimerisme (undertiden forårsaget af dobbeltbefrugtning eller ægfusion; se “Kromosomalt køn”) forekommer hos en del af disse patienter, især i Nordamerika og Europa, har de fleste individer med denne tilstand ikke 46,XX/46,XY-chimerisme (Tabel 23-5).218 De fleste patienter med ovotestikulær DSD, især i Syd- og Vestafrika, har snarere en 46,XX-karyotype.218,219 Det molekylære grundlag for denne lidelse er ikke kendt. Sjældne genetiske årsager omfatter SRY-translokation (selv om dette normalt forårsager 46,XX testikel-DSD), RSPO1-mutationer (i forbindelse med palmar-plantar hyperkeratoderma og hudtumorer) og kromosomale forandringer, der forårsager opregulering af ekspression af SOX9 (kromosom 17q24).220,221 Ovotestikulær DSD i forbindelse med en 46,XY-karyotype er langt mindre udbredt og kan repræsentere kryptisk gonadal mosaikisme for en Y-kromosomdeletion eller en tidlig kønsbestemmende genmutation. Patienter med ovotestikulær DSD kan underklassificeres efter type og placering af gonaderne.4 Laterale tilfælde (20 %) har en testikel på den ene side og en æggestok på den anden side. Bilaterale tilfælde (30 %) har testikel- og æggestokvæv til stede bilateralt, normalt som ovotestes. I unilaterale tilfælde (50 %) er der en ovotestis på den ene side og en æggestok eller testikel på den anden side. Æggestokken (eller ovotestis) findes hyppigst på venstre side af kroppen, mens testiklen (eller ovotestis) oftere findes på højre side. En æggestok vil sandsynligvis være i sin normale anatomiske position, mens en testikel eller ovotestis kan være hvor som helst langs testikelafstamningsvejen og ofte findes i højre inguinalregion.
Differentiering af kønsorganerne og udvikling af sekundære kønskarakteristika varierer ved ovotestikulær DSD.222-223 De fleste patienter, der præsenterer sig tidligt, har tvetydige kønsorganer eller betydelig hypospadi. Kryptorchidisme er almindeligt, men mindst én gonade er palpabel, normalt i labioscrotalfolden eller inguinalregionen, og ofte forbundet med et inguinalbrok. Differentieringen af genitalkanalerne følger normalt gonadedifferentieringen, og en hemiuterus eller rudimentær uterus er ofte til stede på siden af ovariet eller ovotestis.
Brystudvikling i puberteten er almindelig ved ovotestikulær DSD.223 Menses forekommer i en betydelig andel af tilfældene, og ægløsning og graviditet er blevet rapporteret hos en række patienter med karyotype 46,XX, især når der er en ovarie til stede. Der kan dog forekomme progressiv androgenisering hos piger med testikelvæv, hvilket kan resultere i stemmeforandringer og klitorisforstørrelse i ungdomsårene, hvis det ikke behandles. Individer, der er opvokset som mænd, har ofte hypospadias og ubestigede testikler, selv om der er rapporteret om bilaterale skrotale ovotestes. Disse personer kan opleve en betydelig østrogenisering på tidspunktet for puberteten og kan have cyklisk hæmaturi, hvis der er en uterus til stede. Spermatogenese er sjælden, og interstitiel fibrose af testiklerne er almindelig. Fertilitet kræver andre Y-kromosomale gener end SRY, så drenge med 46,XX ovotestikulær DSD vil være infertile.
Selv om ovotestikulær DSD er sjælden, bør diagnosen overvejes hos alle patienter med tvetydige genitalier. En 46,XX/46,XY-karyotype understøtter i høj grad diagnosen, men påvisning af en 46,XX- eller 46,XY-karyotype udelukker ikke diagnosen, især ikke hvis et 46,XX-barn har genital asymmetri. Bækkenbilleder med ultralyd eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) er nyttige til at visualisere de indre kønsorganer. Tilstedeværelsen af testikelvæv kan påvises ved måling af basalt testosteron, AMH og inhibin B i de første måneder af livet og ved måling af basalt AMH derefter. Ovarievæv er vanskeligere at påvise i den tidlige barndom, selv om østradiol, inhibin A og follikulært respons på gentagen injektion af rekombinant human FSH kan give nyttige oplysninger.187 Undersøgelse under anæstesi og laparoskopi kan give de mest detaljerede oplysninger om de indre strukturer og gøre det muligt at foretage en biopsi for at bekræfte diagnosen ovotestikulær DSD, når andre former for DSD er blevet udelukket.224,225 Biopsien tager dog undertiden ikke prøver af alle de væv, der er til stede i en gonade.225
Behandlingen af ovotestikulær DSD afhænger af alderen på diagnosetidspunktet, genitaludviklingen, de indre strukturer og reproduktionsevnen. Mandlig eller kvindelig tildeling kan være hensigtsmæssig for det unge spædbarn, hos hvem der ikke er etableret en stærk kønsidentitet. Personer med en karyotype 46,XX og en livmoder vil sandsynligvis have funktionelt ovarievæv, og det vil sandsynligvis være hensigtsmæssigt at tildele dem en kvinde. Potentielt funktionelt testikelvæv bør fjernes før puberteten og overvåges postoperativt ved at måle AMH-niveauet i serum eller ved at påvise manglende testosteronrespons på hCG-stimulering. Risikoen for malign transformation i ovarievæv hos 46,XX-patienter er ikke kendt.
En mandlig kønstildeling kan være mere hensigtsmæssig, hvis der er en rimelig fallisk udvikling og testikelvæv, og mülleriske strukturer er fraværende eller meget dårligt dannede. Ovarievæv fjernes normalt for at forhindre østrogenisering i puberteten, og rester af mülleriske strukturer kan fjernes af en erfaren kirurg, hvis det er hensigtsmæssigt. Prævalensen af gonadoblastom eller germinom, der opstår i testikelvævet hos patienter med 46,XX ovotestikulær DSD, er blevet anslået til 3 % til 4 %. Da det ovotestikulære væv normalt er dysgenetisk, har man været fortaler for fjernelse af dette testikelvæv.22 Imidlertid er håndtering af en histologisk normal, scrotalt placeret testikel vanskeligere, og omhyggelig overvågning og biopsi for carcinoma in situ i ungdomsårene kan være en hensigtsmæssig strategi, især hvis der produceres endogent testosteron.
Kønsidentitet er en vigtig overvejelse hos patienter med ovotestikulær DSD, som først viser sig i sen barndom eller ungdomsårene på grund af androgenisering hos piger eller østrogenisering hos drenge. I de fleste tilfælde er kønsidentiteten i overensstemmelse med opvækstkønnet. Efter passende rådgivning bør den diskordante gonadekirtel og det dysgenetiske væv fjernes for at forhindre yderligere androgenisering hos piger og østrogenetisering hos drenge. Der kan være behov for tilskud af kønshormoner for at opnå fuldstændig pubertetsudvikling.