Triple reuptake inhibitors: Triple reuptake inhibitors:
De første tredobbelte genoptagelseshæmmere er mindst flere år fra godkendelse, men denne nye antidepressive klasse repræsenterer en spændende strategi til behandling af depression. Flere medicinalfirmaer er i gang med at udvikle disse stoffer – mindst et af dem er i fase III af kliniske forsøg.
Den tilføjelse af en dopamin-genoptagelseskomponent til serotonin- og noradrenalin-genoptagelsesblokering kunne resultere i et antidepressivt middel med en hurtigere virkning, større effekt og færre bivirkninger. Denne artikel opdaterer, hvad man ved om tredobbelte genoptagelseshæmmere, og foreslår deres potentielle rolle blandt de antidepressive midler i første linje og i behandlingen af patienter, der ikke har reageret tilstrækkeligt på eksisterende midler.
Rolle for monoaminer i depression
Remission – fravær af depressionstegn og -symptomer – er det optimale mål i behandlingen af depression. Patienter, der ikke opfylder dette mål, er mere tilbøjelige til at få et tilbagefald og til at få et hurtigere tilbagefald end de patienter, hvis symptomer behandles til remission. Ufuldstændige responsrater og forsinket virkningsstart begrænser effektiviteten af tilgængelige antidepressiva (boks).1-6
Box
Antidepressiv respons. Det anslås, at 60-70 % af de deprimerede patienter reagerer på antidepressiva, men kun 20-40 % opnår remission. 15 % af de deprimerede patienter reagerer ikke på nogen af de tilgængelige antidepressiva.1,2
Den forsinkede virkning med de fleste antidepressiva betyder, at depressionen ikke forbedres mærkbart i mindst 1 uge og typisk i 3 uger eller mere.3,4
Mange patienter forbliver stærkt svækkede under denne “terapeutiske forsinkelse” og kan opfatte, at medicinen ikke hjælper dem med tegn og symptomer som f.eks:
- tilbagevendende trist stemning
- nedgang i interessen for behagelige aktiviteter (anhedoni)
- ændringer i kropsvægt eller appetit
- ændringer i søvnmønsteret
- vanskeligheder med at tænke eller koncentrere sig
- følelser af værdiløshed eller skyldfølelse
- lav energi, træthed eller øget uro
- tilbagevendende tanker om død eller selvmord
- fattigt selvværd.
Nyere antidepressiva såsom selektive serotonin-genoptagelseshæmmere, selektive noradrenalin-genoptagelseshæmmere og dobbelte serotonin/noradrenalin-genoptagelseshæmmere er generelt bedre tolereret og lettere at anvende end tricykliske midler og monoaminoxidasehæmmere. Selv de nyere antidepressiva kan dog forårsage bivirkninger såsom vægtøgning og seksuel dysfunktion og er måske ikke mere effektive end ældre antidepressiva.5,6
Monoaminhypotese. Selv om den præcise patofysiologi ved depression er uklar, har dysfunktion af monoamin-neurotransmission været en central hypotese i depressionsforskningen i årtier. Denne hypotese er delvis baseret på observationer af, at antidepressiva ændrer monoamin-neurotransmission via akutte farmakologiske virkninger ved synapsen.
Tre hovedmekanismer forklarer de akutte virkninger af antidepressiva på monoaminer:
- hæmning af monoaminoxidase, det enzym, der nedbryder serotonin, noradrenalin og dopamin
- blokering af neurotransmittergenoptagelse ved binding til transportører
- antagonisme af præsynaptiske neurotransmitterreceptorer, hvilket resulterer i en stigning i neurotransmitterfrigivelsen.4
De fleste antidepressiva virker ved at øge den synaptiske tilgængelighed af serotonin (f.eks. fluoxetin og paroxetin); noradrenalin (f.eks. reboxetin); noradrenalin og serotonin (f.eks. duloxetin og venlafaxin); eller noradrenalin, serotonin og dopamin (f.eks. phenelzin). Selv om det er kontroversielt, tyder nogle kliniske data på, at antidepressiva, der hæver synaptiske niveauer af både noradrenalin og serotonin, har større effekt og højere remissionsrater end antidepressiva, der er selektive for noradrenalin eller serotonin.7
Monoaminoxidasehæmmere (MAOI) – de eneste tilgængelige antidepressiva, som vides at forhøje synaptiske niveauer af noradrenalin, serotonin og dopamin – anbefales til brug hos passende udvalgte, behandlingsresistente patienter.8 Metaanalyse af data fra kliniske forsøg tyder på, at MAOI’er som f.eks. phenelzin er særligt effektive hos ambulante patienter med atypiske depressionstræk.9 Alligevel er den kliniske anvendelighed af MAOI’er begrænset af deres potentiale for alvorlige interaktioner mellem lægemidler.
Andre mekanismer. Da de synaptiske virkninger af tilgængelige antidepressiva på monoamin-neurotransmission forekommer inden for få timer efter indgift, tyder den flere uger lange forsinkelse i indtræden af den terapeutiske virkning på, at monoamin-dysfunktion måske ikke alene er ansvarlig for depressionens patofysiologi. Nylige undersøgelser tyder på, at kronisk brug af antidepressiva kan forårsage ændringer i genekspression, neuronal plasticitet og nedstrøms signalveje, som ligger til grund for den terapeutiske virkning10 .
Så forbliver lægemidler, der er rettet mod serotonin, noradrenalin og dopamin, hovedhjørnestenene i farmakoterapi af depression.
Triple Reuptake Inhibitors
Nye antidepressiva, der ikke involverer direkte virkning på monoaminer, er under udredning (tabel 1). Adskillige klasser af stoffer – f.eks. neurokinin- og glukokortikoidreceptorantagonister – rapporteres at være i kliniske fase III-forsøg med forventet godkendelse inden for 5 år.11
Tabel 1
Mekanismer for udvalgte antidepressiva under udvikling
| Middelklasse/målsætning | Foreslået virkningsmekanisme |
|---|---|
| Triple reuptake inhibitors | Blokerer serotonin, noradrenalin og dopamin-genoptagelse |
| CRF1-antagonister | Blokerer receptorer for corticotropinfrigivende faktor; regulerer HPA-aksen |
| NK-receptorantagonister | Blokerer stof P-receptor; har antidepressive/anxiolytiske egenskaber |
| Glutamatvirkende lægemidler | Blokerer eller modulerer NMDA-receptor |
| Anti-glukokortikoidmidler | Blokerer glukokortikoidreceptorer; modulerer HPA-aksefeedback |
| cAMP-signaltransduktion | Øger cAMP-niveauet; kan påvirke neuroplasticitet |
| cAMP: Cyklisk adenosinmonofosfat | |
| CRF: Corticotropin releasing factor | |
| HPA: Hypothalamus-hypofysen-binyrebark (akse) | |
| NK: Neurokinin | |
| NMDA: N-methyl-D-aspartat | |
Så er der stadig mange strategier, der fokuserer på direkte målretning af monoaminerge kredsløb, fordi denne virkningsmekanisme er overbevisende og forståelig. Blandt disse er midler, der forventes at nå markedet inden 2010