Mecanismos de los efectos adversos de los β-agonistas en el asma | Tórax

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Mecanismos de los efectos adversos de los β-agonistas en el asma | Tórax

Los fármacos β-agonistas de acción corta (SABA) han sido los pilares del tratamiento del asma durante muchas décadas y son el tratamiento recomendado en todos los niveles de gravedad del asma, ya que proporcionan un alivio rápido de los síntomas del asma a través de la relajación del músculo liso y, por tanto, la broncodilatación. En todos los niveles de gravedad del asma más graves que los intermitentes leves, se recomienda tomar los SABA según sea necesario para el alivio de los síntomas junto con los corticosteroides inhalados (CSI) tomados como tratamiento de mantenimiento regular. Sin embargo, en el asma leve se recomiendan los SABA como monoterapia sin tratamiento concomitante con CSI, y tanto en el asma leve como en la más grave, el uso de SABA en momentos de exacerbación del asma es casi universal. Aquí se discute la seguridad de la monoterapia con agonistas beta inhalados en el asma y se argumenta en contra del uso continuado de la monoterapia con agonistas beta (tanto de acción corta como de acción prolongada) en ausencia de un tratamiento concomitante con CSI en un inhalador combinado.

Varios estudios epidemiológicos relacionan el uso excesivo de terapias con SABA en momentos de exacerbación del asma con un mayor riesgo de hospitalización o mortalidad.1 2 Los mecanismos que subyacen a este mayor riesgo no se han determinado con claridad, pero lo más probable es que impliquen mecanismos complejos que incluyan retrasos en la búsqueda de atención médica, posibles efectos adversos cardíacos (taquicardia) y metabólicos (hipopotasemia), así como posibles efectos sobre la gravedad del asma subyacente. Aunque el fenoterol, el SABA relacionado con la epidemia de mortalidad por asma a principios de la década de 1980 en Nueva Zelanda3 y en algunos otros países,4 tiene mayores efectos cardíacos que otros SABA, la reducción de las hospitalizaciones debidas a exacerbaciones del asma (junto con una reducción de la mortalidad por asma) tras la retirada de las dosis altas de fenoterol en Nueva Zelanda en 1990 sugirió que la reducción de la mortalidad por asma no se debía totalmente a la reducción de los efectos secundarios cardíacos/metabólicos, sino que probablemente también se debió a un efecto sobre la gravedad de la enfermedad (porque si la reducción de la mortalidad se debiera a la reducción de los efectos secundarios cardíacos, la tasa de hospitalizaciones debidas a exacerbaciones del asma debería haber permanecido inalterada).5

Los β-agonistas de acción prolongada (LABA) se introdujeron como tratamientos para el asma en la década de 1990, y se demostró que su uso producía una mejora de la función pulmonar y de la calidad de vida. La preocupación por los posibles riesgos asociados al tratamiento con LABA surgió muy poco después de su introducción, y se centró en el potencial de los LABA regulares para reducir la sensibilidad broncodilatadora a los β-agonistas, para inducir tolerancia a los β-agonistas, el riesgo de que la reducción de los síntomas conseguida con los ABAP pueda reducir la conciencia de la actividad del asma y, por lo tanto, conducir a una reducción del uso del tratamiento con CSI o a una menor conciencia del empeoramiento del control del asma (enmascaramiento)6 y, por último, que si los SABA tienen el potencial de aumentar la gravedad de la enfermedad, los ABAP también podrían poseer esta propiedad. Estas preocupaciones aumentaron con el Ensayo Multicéntrico de Investigación sobre el Asma con Salmeterol (SMART): este estudio controlado con placebo sobre la seguridad del LABA salmeterol en adultos con asma inestable mostró un aumento estadísticamente significativo, cuatro veces mayor, de las muertes relacionadas con el asma con salmeterol.7 No fue posible determinar si el riesgo se extendía a los pacientes que recibían un tratamiento concomitante con CSI, ni tampoco si el riesgo se limitaba al uso de salmeterol como monoterapia. En vista de estas preocupaciones, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) exigió advertencias de recuadro negro en las etiquetas de los productos, tanto de salmeterol como de formoterol, y recomendó que se investigara más la naturaleza y la magnitud del riesgo con el tratamiento con ABAP.

Estos datos condujeron a tres preguntas importantes relacionadas con el tratamiento con β-agonistas en el asma. ¿Cuál es la evidencia de que los SABA o los LABA pueden aumentar la gravedad subyacente del asma, qué mecanismos podrían estar implicados y cuál es la evidencia de que los CSI pueden proteger contra un aumento de la gravedad consecuente al tratamiento con SABA o LABA?

Con respecto a las dos primeras preguntas, hace algún tiempo se demostró que el uso regular de SABA aumentaba significativamente la variabilidad del flujo máximo y la hiperreactividad bronquial cuando se comparaba con el uso como se requería durante el periodo de rodaje del estudio,8 que aumentaba las respuestas eosinofílicas y de mastocitos a la provocación con alérgenos, que inducía una hiperreactividad bronquial no específica5 y que aumentaba los recuentos de eosinófilos en el esputo9; sin embargo, se desconocen los mecanismos que subyacen a estos posibles efectos adversos.

Un informe en este número de Thorax arroja algo de luz nueva sobre un posible mecanismo que puede estar implicado en los efectos adversos de los β-agonistas (véase la página 763). Lommatzsch et al muestran que la monoterapia de 14 días con salmeterol aumentó significativamente las concentraciones del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el suero y las plaquetas de los pacientes con asma.10 Este aumento quedó abolido al añadir el ICS fluticasona al tratamiento con LABA. La inducción del BDNF por los LABA y la protección de esta inducción por los CSI se confirmaron in vitro y, lo que es más importante, los cambios en las concentraciones de BDNF en el suero y las plaquetas en el estudio in vivo se correlacionaron con el deterioro de la hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR) tras la monoterapia con LABA, mientras que, como se había informado anteriormente en numerosas ocasiones, cuando se añadieron CSI al tratamiento con LABA se produjo una mejora significativa de la AHR. Dado que cada vez hay más pruebas de que el BDNF puede potenciar la RHA y la eosinofilia en la inflamación alérgica de las vías respiratorias11 , estos resultados sugieren que el aumento de la producción de BDNF puede ser la base de algunos de los efectos adversos de la monoterapia con LABA. También sugieren que el tratamiento concomitante con CSI puede ejercer efectos protectores a través de la inhibición de esta inducción.

Estos datos tienen sorprendentes paralelismos con nuestras propias observaciones con otro mediador proinflamatorio implicado en la patogénesis del asma en un entorno experimental diferente, y estos dos informes combinados sugieren un mecanismo molecular común que podría explicar los efectos adversos de los β-agonistas en el asma. Estudiamos los efectos de los β-agonistas y los CSI en la inducción por rinovirus de la interleucina-6 (IL-6), ya que la IL-6 es una citoquina proinflamatoria y las infecciones por rinovirus son la principal causa de las exacerbaciones agudas del asma. Observamos que tanto el salmeterol como el SABA salbutamol aumentaban la producción de IL-6 inducida por el rinovirus; la inducción de la IL-6 por el salmeterol también podía ser inducida directamente por el AMPc, y por otros agentes elevadores del AMPc.12 El salmeterol aumentaba la activación del promotor de la IL-6 inducida por el rinovirus a través de un mecanismo dependiente de un elemento de respuesta al AMPc (CRE) en el promotor de la IL-6. Se sabe que tanto los SABA como los LABA señalan sus efectos beneficiosos mediante el aumento de los niveles intracelulares de AMPc. Estos datos indican que los posibles efectos adversos (p. ej., la inducción de la IL-6) están mediados exactamente por el mismo mecanismo (inducción del AMPc).

Interesantemente, el BDNF también está regulado a través de un CRE en su promotor.13 Aunque Lommatzsch y sus colegas no lo estudiaron directamente, estos hechos sugieren fuertemente que es probable que la inducción del BDNF por el salmeterol se haya producido a través de la inducción dependiente del AMPc del aumento de la transcripción del ARNm del BDNF a través del CRE en el promotor del BDNF. ¿Cuántas otras moléculas con potenciales efectos adversos en el asma podrían también ser inducidas por el AMPc? La respuesta se desconoce, pero un informe muy reciente indica que las células Th17 y la producción de IL-17 son inducidas directamente por el AMPc.14 Dado que las células Th17 y la IL-17 tienen potentes propiedades proinflamatorias,15 es probable que la inducción de estas respuestas por agentes inductores del AMPc en las exacerbaciones agudas del asma aumente aún más la inflamación de las vías respiratorias. También se ha demostrado que otras moléculas implicadas en la patogénesis del asma están reguladas por una CRE en su promotor, como la ciclooxigenasa-2 (COX-2),16 la metaloproteasa de matriz-2 (MMP-2)17 y las mucinas MUC818 y MUC5AC.19 Estos datos sugieren que los β-agonistas, si bien son broncodilatadores a través de la relajación del músculo liso, podrían tener al mismo tiempo el potencial de aumentar la obstrucción de las vías respiratorias a través del aumento de la inflamación y el edema de la mucosa, al tiempo que obstruyen las vías respiratorias con mucinas secretadas.

Otro importante informe reciente sugiere que el número de otros genes que podrían estar regulados de forma similar a través de CREs (y por lo tanto ser potencialmente inducidos por el tratamiento con SABA o LABA), podría extenderse a cientos y posiblemente miles de genes, ya que se encontró que la proteína de unión a elementos de respuesta al AMPc (CREB) ocupa ∼4000 sitios promotores de genes humanos in vivo, incluyendo un gran número de factores de transcripción y otros genes con potenciales actividades proinflamatorias.20 Estos estudios no se realizaron en tejidos/células respiratorias; sin embargo, los datos anteriores combinados dejan claro que los SABA y los LABA tienen el potencial de inducir muchos otros genes en el tejido pulmonar asmático además de la IL-6 y el BDNF.

En nuestros estudios in vitro, el ICS fluticasona por sí solo inhibió la inducción de IL-6 por rinovirus, y la adición de fluticasona a salmeterol en concentraciones equimolares suprimió la inducción de IL-6 observada con salmeterol, lo que indica que los ICS pueden contrarrestar la inducción de IL-6 observada con los LABA. Lommatzsch et al realizaron observaciones similares con respecto al BDNF, ya que la fluticasona también demostró reducir las concentraciones de BDNF cuando se utilizó sola in vitro y, cuando se combinó con salmeterol, bloquear la inducción del BDNF tanto in vitro como in vivo.10 Curiosamente, cada una de las IL-17, MMP-2, MUC8 y MUC5AC, de las que se ha informado que son inducidas por el AMPc o a través de una CRE en su promotor en los estudios citados anteriormente,14 17 18 19 también han demostrado de forma independiente que son suprimidas por los esteroides.21 22 23 Estos datos sugieren que el uso de β-agonistas/CIS en inhaladores combinados puede tener otros beneficios más allá de aumentar el cumplimiento de la terapia con CSI y asegurar que el uso de CSI se incrementa en momentos de empeoramiento del control del asma. El componente de los CSI también puede bloquear los efectos adversos genómicos directos de los β-agonistas mientras mantiene los efectos broncodilatadores beneficiosos y los efectos antiinflamatorios sinérgicos o aditivos.24 25 Esta supresión de los efectos adversos directos podría ser de especial importancia en los momentos de exacerbación del asma, cuando es tan frecuente el aumento del uso de β-agonistas.

Se requieren urgentemente más estudios para abordar qué genes distintos de la IL-6 y el BDNF son inducidos por los SABA y los LABA en células humanas in vitro, para determinar si dichos genes son inducidos de forma similar por los β-agonistas en el asma in vivo, investigar las dosis a las que se producen efectos beneficiosos (broncodilatación) (que probablemente sean bajas) y aquellas a las que se producen efectos adversos (que probablemente sean más altas), y definir el papel de los CSI para contrarrestar estos efectos adversos.

Hasta que dispongamos de esta información adicional, parece prudente aconsejar que el tratamiento con LABA sólo se utilice en inhaladores combinados, de modo que el tratamiento concomitante con CSI sea obligatorio. En nuestra opinión, la prescripción de LABA y CSI en inhaladores separados es potencialmente insegura, ya que los pacientes pueden (y probablemente muchos lo hacen) tomar luego una monoterapia con LABA por incumplimiento del uso de su inhalador de CSI separado. Es probable que esta práctica se produzca sobre todo en los momentos de exacerbación, cuando el deseo de alivio inmediato de los síntomas se convierte en una fuerza motriz que guía el uso de los tratamientos para el asma.

¿Qué debemos hacer con el tratamiento con SABA? Actualmente nos encontramos con la paradoja de que el uso de LABA como monoterapia está fuertemente desaconsejado por todas las guías de tratamiento, incluyendo la Sociedad Torácica Americana (ATS)/Sociedad Respiratoria Europea (ERS), la Sociedad Torácica Británica (BTS) y la Iniciativa Global para el Asma (GINA), mientras que la monoterapia con SABA se recomienda en el asma leve. Los datos siguen mostrando (como lo han hecho durante muchos años) que la mortalidad sigue ocurriendo en el asma leve en el contexto del uso excesivo de SABA sin cobertura de CSI26 (y Shuaib Nasser comunicación personal). Dado que existen pruebas clínicas del daño asociado a la monoterapia con β-agonistas, ahora con la evidencia añadida de la inducción de mediadores potencialmente dañinos, así como un mecanismo molecular para explicar tanto esta inducción como un efecto protector de los CSI sobre este efecto adverso, creemos que las recomendaciones de combinar un β-agonista/CIS en un único inhalador deberían ampliarse ahora para incluir el uso de SABA en el tratamiento del asma. La combinación de los CSI con los SABA garantizaría que el tratamiento con CSI se incrementara en los momentos de mayor actividad de la enfermedad, además de proteger potencialmente contra los efectos adversos del uso excesivo de SABA en el momento de la exacerbación del asma.