Complications of Catheter Ablation of Atrial Fibrillation

admin 0 Comments Articles

Complications of Catheter Ablation of Atrial Fibrillation

Introduction

Kammiovärinän katetriablaatio on vakiintunut rytminhallintastrategia oireisen eteisvärinän (AF) hoidossa.1-4 Menetelmän tavoitteena on eliminoida AF:n laukaisevat tekijät (triggers) ja substraatti (substrate), jotka aiheuttavat, ylläpitävät ja säilyttävät AF:n. Katetriteknologian kehittyessä ja kokemuksen lisääntyessä potilaiden valinnassa käytetään yhä laajempia sisäänottokriteerejä. Valitut potilaat voivat hyötyä ablaatiosta ensilinjan hoitona.5 Tuoreessa tutkimuksessa, jossa raportoitiin kahden meta-analyysin tulokset, todettiin, että katetriablaation onnistumisprosentti oli 77 % verrattuna rytmihäiriölääkkeiden 52 %:iin.6 Useissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa on raportoitu samankaltaisia tuloksia.6-10 Neljän tällaisen tutkimuksen meta-analyysissä todettiin >3,7-kertainen todennäköisyys vapautua AF:stä ablaatiolla verrattuna lääkehoitoon.11

Kliininen näkökulma s. 1088

Katetriablaatioon voi liittyä merkittäviä komplikaatioita. Suurista yksikeskussarjoista raportoidut turvallisuustiedot ja äskettäisen kansainvälisen tutkimuksen tulokset ovat epäjohdonmukaisia akuuttien komplikaatioiden esiintyvyyden suhteen, sillä ne vaihtelevat <1 prosentista 6 prosenttiin.12-17 Lisäksi vain muutamissa tutkimuksissa on tutkittu toimenpidemuuttujien ja komplikaatioiden määrän välistä suhdetta. Nämä tutkimukset ovat rajoittuneet yhden keskuksen tutkimussarjoihin, joissa alhaiset tapahtumamäärät ovat rajoittaneet tilastollisesti merkittävien ennustetekijöiden tunnistamista, ja tulosten sovellettavuus muihin hoitoympäristöihin on epäselvää.12,14 .-16,18

Tämän katsauksen tarkoituksena oli määrittää AF:n katetriablaatioon liittyvien komplikaatioiden esiintyvyys, ajalliset suuntaukset ja menettelyyn liittyvät ennustetekijät.

Menetelmät

Kirjallisuushaku elektronisista tietokannoista MEDLINE ja EMBASE suoritettiin 18. kesäkuuta 2012 kaikkien relevanttien tutkimusten tunnistamiseksi, joissa kuvattiin AF:n katetriablaatioon liittyviä komplikaatioita. Yksityiskohtainen hakumenetelmä esitetään Online-only Data Supplement -julkaisussa. Hakua täydennettiin käymällä käsin läpi haettujen artikkeleiden kirjallisuusluettelot sekä asiaankuuluvat katsausartikkelit.

Tutkimusten valinta

Tutkimukset kelpuutettiin katsaukseen, jos osallistujat olivat aikuisia, joilla oli oireinen AF ja joille oli tehty katetriablaatio, ja jos komplikaatioista oli raportoitu. Mukaan otettiin sekä prospektiivisia että retrospektiivisiä tutkimuksia. Tiivistelmät, tapausraportit, pääkirjoitukset, kommentit, konferenssijulkaisut, meta-analyysit ja katsausartikkelit jätettiin pois. Tutkimukset, joissa käytettiin kirurgista ablaatiota, eteis-kammiosolmukkeen ablaatiota, yksinomaan oikean eteisen ablaatiota tai ablate-and-pace-strategioita, jätettiin pois. Eläinkokeet ja in vitro -tutkimukset sekä muilla kielillä kuin englanniksi tehdyt tutkimukset jätettiin myös pois. Tutkimukset otettiin mukaan, jos hoitohaarassa oli ≥100 potilasta. Tämä vähimmäismäärä valittiin, jotta voitiin lisätä todennäköisyyttä saada mukaan laadukkaimmat tutkimukset ja sulkea pois tapausraportit ja pienet tutkimussarjat. Ne olisivat muuten saattaneet vääristää harvinaisten haittatapahtumien todellista esiintyvyyttä raportoimalla valikoivasti näistä tapauksista usein kapeissa potilasalaryhmissä ja siten mahdollisesti sekoittaa kokonaiskomplikaatioiden määrää koskevan analyysin. Kuviossa on esitetty tutkimusten hylkäyskaavio, josta käy ilmi alun perin haetuista viittauksista poissuljettujen julkaisujen määrä ja poissulkemisen syyt.

Kliiniset tutkimukset, joissa verrattiin katetriablaatiotekniikan ja -laitteiden eroja, otettiin mukaan, ja eri hoitoryhmistä saadut tiedot yhdistettiin, jotta saatiin muodostettua yksihaarainen tutkimus tietojen analysointia varten. Tämä heijasti tavoitettamme arvioida katetriablaation kokonaisturvallisuutta sen nykyisessä käytössä eri muodoissa maailmanlaajuisesti.

Sitaatit arvioi kaksi riippumatonta arvioijaa, ja erimielisyydet ratkaistiin yksimielisesti. Otetut tiedot kirjattiin akuuttien komplikaatioiden määrä, periproseduraalisten haittatapahtumien määrät ja tyypit, keskimääräinen toimenpide- ja radiotaajuusaika; ja ablaatiostrategia, joka luokiteltiin seuraavasti:

1. Pulmonaalilaskimon (PV) eristäminen: kaikkien PV:iden ostiaalinen ablaatio, jossa sähköinen blokki on vahvistettu.

2. PV-antraalinen ablaatio eristyksen kanssa tai ilman eristystä: PV:n ympärillä oleva antraalinen anatominen ablaatio PV:n eristyksen kanssa tai ilman PV:n eristystä.

3. Lineaarinen substraattiablaatio PV-ablaation lisänä. Tähän kuuluvat kattolinjan, mitraalin isthmusin, etulinjan ja vasemman eteisen takaosan eristys.

4. Kompleksisen fraktioidun eteiselektrogrammin (CFAE) ablaatio.

5. CFAE perinteisten lähestymistapojen lisänä (CFAE+PV-eristys/PV-antraaliablaatio/PV-antrum-eristys/lineaarinen ablaatio).

6. Räätälöity lähestymistapa: PV-ablaatio ja siihen liittyvä lineaarinen ja CFAE-ablaatio, joka suoritetaan operaattorin harkinnan mukaan.

7. Vaiheittainen ablaatiomenetelmä: PV-ablaatio, jonka jälkeen lineaarinen substraattiablaatio ja CFAE.

Metodologisen laadun arviointi

Tutkimuksen laatu arvioitiin kriteerien perusteella, joita käytettiin hiljattain tehdyssä järjestelmällisessä katsauksessa, johon sisältyi myös tapaussarjoja.19 Yhdessä NHS:n katsausten ja levittämisen keskuksen (NHS Center for Reviews and Dissemination) ohjeiden19 kanssa.20 Kehitettiin kahdeksan laatukohdan luettelo, joka käsitteli sekä sisäistä validiteettia (pääasiassa valinnan harhaa ja komplikaatioiden raportoimisen laatua) että tutkimuksen ulkoista validiteettia. Käytetyt kriteerit on esitetty vain verkossa olevassa täydennysosassa (Online-only Data Supplement). Tutkimuksessa noudatettiin Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology -ehdotusta raportointia varten.21

Statistical Analysis

Meta-analyysia varten komplikaatioihin johtaneiden toimenpiteiden prosentuaalinen osuus muunnettiin ensin Freeman-Tukey arcsin-muunnoksella.22 Muunnetut estimaatit yhdistettiin sitten tutkimusten kesken käyttäen DerSimonian-Lairdin satunnaisvaikutusmenetelmää.23 Tutkimusten välinen heterogeenisuus kvantifioitiin I2-statistiikalla.24 Yhdistetyt estimaatit ja niiden 95 %:n luottamusvälit (CI) muunnettiin takaisin yhteenlaskettujen prosenttilukujen saamiseksi.

Potentiaalisten heterogeenisuuslähteiden selvittämiseksi suoritettiin useita ennalta määriteltyjä alaryhmäanalyysejä. Erilliset meta-analyysit tehtiin sen mukaan, lueteltiinko tutkimuksessa komplikaatiot prospektiivisesti, julkaisuvuoden (2000-2006, 2007-2012), keskimääräisen toimenpideajan (0-2, 2-4 ja >4 tuntia), keskimääräisen radiotaajuusablaatioajan (0-60 ja >60 minuuttia) ja ablaatiostrategian (1-7) mukaan. Komplikaatioita sisältäneiden toimenpiteiden prosenttiosuuden vertailemiseksi alaryhmien välillä tehtiin muunnettuihin osuuksiin perustuvia Wald-testejä. Tilastollisesti merkitsevänä pidettiin 2-häntäistä P-arvoa <0,05. Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen Stata-versiota 12.

Tulokset

Tutkimusten ominaisuudet

Sisäänottokriteerit täytti yhteensä 192 tutkimusta, joissa oli 83 236 potilasta. Online-only Data Supplement esittää näiden tutkimusten perusominaisuudet. Mukaan otetut tutkimukset julkaistiin vuosina 2001-2012. Tutkimukset koostuivat 87 tapaussarjasta: 60 kohorttitutkimusta, 10 tapaus-kontrollitutkimusta, 2 poikkileikkaustutkimusta ja 34 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta. Tutkimusten koko vaihteli huomattavasti: 21 tutkimuksessa oli vähintään n=100 potilasta ja 21 tutkimuksessa paljon suurempiin tutkimuksiin, joissa oli enimmillään n=6454 potilasta.25 Täydellinen kirjallisuusluettelo mukana olleista tutkimuksista on esitetty online-only Data Supplement -julkaisussa.

Potilaiden demografiset tiedot

Taulukossa 1 on esitetty koko tutkimuspopulaation potilaiden demografiset tiedot. Mukana olleiden tutkimusten osallistujat olivat 51-77-vuotiaita.

Komplikaatioiden analyysi

Kokonaisuutena akuuttien komplikaatioiden osuus oli 2,9 % (95 % CI, 2,6-3,2), vaikka tutkimusten välillä oli huomattavaa heterogeenisuutta (I2=83,8 %). Taulukossa 2 esitetään raportoitujen komplikaatioiden yhteenlaskettu suhteellinen esiintyvyys ja kuhunkin analyysiin osallistuneiden tutkimusten lukumäärä. Verisuonikomplikaatiot olivat yleisimpiä (1,4 %) ja sen jälkeen tamponaatio (1,0 %), sydänpussineste (0,7 %), aivohalvaus/transientti iskeeminen kohtaus (0,6 %) ja merkittävä keuhkovaltimon ahtauma (0,5 %). Toimenpiteeseen liittyvien kuolemantapausten esiintyvyys oli 0,06 %. Atrio-esofageaalista fisteliä esiintyi 0,1 %:lla ja freniaalihermon vammaa 0,4 %:lla. Luettelo raportoiduista komplikaatioista ennalta määrittelemämme luettelon lisäksi on esitetty online-only Data Supplement -julkaisussa.

Komplikaatioista raportoivien tutkimusten piiriin kuului 33 satunnaistettua, kontrolloitua koetta. Näiden tutkimusten ablaatiohaarassa raportoitujen komplikaatioiden esiintymistiheys oli 2,4 %. Tämä ei eronnut muista tutkimuksista, joissa tietoja kuvattiin takautuvasti. Mahdollinen ongelma on myös riski siitä, että eri tutkimusten potilaat otetaan mukaan kahteen kertaan. Tässä suhteessa erityistä huomiota on kiinnitetty kahteen rekisteripohjaiseen tutkimukseen (Bertaglia ym.12 ja Hunter ym.26).26 Tämän ongelman ratkaisemiseksi teimme toissijaisen analyysin, jossa nämä tutkimukset jätettiin pois. Komplikaatioriski tässä supistetussa kohortissa oli 2,9 % (95 % CI, 2,6-3,2), eli se pysyi samana kuin pääanalyysissä.

Nykyaikaisten ja aikaisempien tietojen vertailu

Komplikaatioluvut ovat laskeneet merkittävästi viimeisten kuuden vuoden aikana (2007-2012) verrattuna edeltäviin kuuteen vuoteen (2000-2006; 2,6 % vs. 4,0 %; P=0,003). Taulukossa 3 esitetään ajankohtainen arvio komplikaatioluvuista, mukaan lukien vuosien 2007-2012 välillä julkaistujen 140 tutkimuksen tiedot.

Komplikaatioiden prospektiivinen määrittely

Komplikaatioiden määrä oli merkitsevästi korkeampi tutkimuksissa, joissa komplikaatiot määriteltiin prospektiivisesti (3,5 %; 95 %:n CI, 2,9-4,1), verrattuna retrospektiivisiin tutkimuksiin (2,7 %:n; 95 %:n CI, 2,3-3,1; P=0,03). Taulukossa 4 esitetään 42 prospektiivisen tutkimuksen tietoihin perustuvat arviot tiettyjen komplikaatioiden esiintyvyydestä.

Toimenpidetekijöiden vaikutus

Komplikaatioiden määrän havaittiin olevan korkeampi toimenpiteissä, jotka kestivät >240 minuuttia (3.3 %; 95 % CI, 2,6-4,1; P=0,3) ja 120-240 minuuttia kestäneissä (2,9 %; 95 % CI, 2,4-3,4; P=0,6) verrattuna toimenpiteisiin, joiden kesto oli <120 minuuttia (2,5 %; 95 % CI, 1,5-3,9). Nämä erot eivät kuitenkaan olleet merkittäviä. Komplikaatioiden määrä toimenpiteissä, joissa radiotaajuuden käyttöaika oli >60 minuuttia (2,8 %; 95 % CI, 2,0-3,7), oli samanlainen kuin toimenpiteissä, joiden kesto oli ≤60 minuuttia (2,6 %; 95 % CI, 2,1-3,1; P=0,7).

Abllaatiostrategian vaikutus

Mihinkään yksittäiseen ablaatiostrategiaan ei liittynyt korkeampaa komplikaatiolukua verrattuna pelkkään PV:n eristämiseen, kuten taulukosta 5 käy ilmi.

Keskustelu

Tässä systemaattisessa katsauksessa arvioidaan AF:n katetriablaation komplikaatioiden ajallisia kehityssuuntia ja toimenpidekohtaisia ennustetekijöitä. Tutkimukseen osallistui >83 000 AF-ablaatiossa ollutta potilasta, joilla on raportoitu komplikaatioita.

Komplikaatioiden kokonaisesiintyvyys oli 2,9 %. Tämä on alhaisempi kuin päivitetyssä maailmanlaajuisessa tutkimuksessa (4,5 %) ja hiljattain tehdyssä AF-ablaatiota koskevassa meta-analyysissä (4,9 %) raportoidut luvut.6,13 Myös toimenpiteeseen liittyvien kuolemantapausten yhteenlaskettu ilmaantuvuus (0,06 %) oli alhaisempi verrattuna päivitetyn maailmanlaajuisen tutkimuksen tuloksiin (0.15 %) ja eräässä toisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin erityisesti kuolemaan johtaneita tuloksia AF-ablaation aikana (0,1 %).13,27 Syynä tähän voi olla muun muassa se, että tähän tutkimukseen on sisällytetty turvallisuustietoja koskeva uusin julkaistu kirjallisuus, joka heijastaa nykyaikaista katetriteknologiaa ja -tekniikkaa sekä lisääntynyttä kokemusta. Myös julkaisuharha voi vaikuttaa asiaan, sillä se voi suosia sellaisten tutkimusten julkaisemista, jotka osoittavat alhaisen komplikaatioluvun.

Tämänhetkisten ja aikaisempien tietojen vertailu

Vuonna 2005 tehdyssä tutkimuksessa, joka koski AF:n katetriablaatiota, raportoitiin 6 %:n suurten komplikaatioiden esiintyvyydestä.17 Tämän tutkimuksen päivitetty versio vuodelta 2010 kertoi komplikaatioiden esiintyvyydestä 4,5 %:lla.13 Komplikaatioiden ilmaantuvuuden vähenemisestä on saatu lisää näyttöä28,29 , ja suuri yhden keskuksen sarja raportoi komplikaatioiden määrän laskeneen 11,1 prosentista vuonna 2002 1,6 prosenttiin vuonna 2010.30 Tämän meta-analyysin tulokset tukevat tällaisia havainnointitietoja, sillä ne osoittavat komplikaatioiden määrän laskeneen merkittävästi 2,6 prosenttiin viimeisten kuuden vuoden aikana. Vaikka monimutkaisempia toimenpiteitä tehdään korkeamman riskin potilaille ja yhä useammat uudet keskukset tarjoavat toimenpiteitä, katetriablaatiosta on tulossa turvallisempi hoito. Tämä liittyy todennäköisesti ablaatiotekniikan ja -tekniikan hienosäätöön sekä lisääntyneeseen kokemukseen.

Prospektiivinen määrittely

Korkeammat komplikaatioluvut raportoitiin tutkimuksissa, jotka määrittelivät prospektiivisesti suuret komplikaatiot. Tämä viittaa siihen, että nykyinen tarkkuus ja mahdollinen raportointivirhe retrospektiivisissä tutkimuksissa saattavat rajoittaa nykyisiä arvioita komplikaatiomääristä.

Proseduraaliset ennustetekijät

Komplikaatiomäärät havaittiin korkeammiksi toimenpiteen keston kasvaessa; tämä ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevää. Radiotaajuusajan ja komplikaatioiden välillä ei havaittu yhteyttä. Mikään yksittäinen ablaatiostrategia ei osoittanut merkittävää eroa komplikaatioiden määrässä PV:n eristämiseen verrattuna, vaikka CFAE-pohjaisessa ablaatiossa oli havaittavissa suuntaus komplikaatioiden lisääntymiseen. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia suurten yhden keskuksen tutkimussarjojen kanssa, joissa on tutkittu menettelyyn liittyviä muuttujia, eikä niissä ole havaittu merkittäviä komplikaatioita ennustavia tekijöitä.16,31 On rauhoittavaa nähdä, että nämä tulokset toistuvat maailmanlaajuisessa kontekstissa, jossa tutkimusasetelmat ovat heterogeeniset, kun otetaan huomioon ablaation nykyinen soveltaminen eri muodoissa.

Limitations

Kaikkien tutkimusten laatupistemäärät olivat ≥4 8:sta, ja 57:llä tutkimuksella oli hyvät pistemäärät 7-8. Mukaan otettujen tutkimusten rajaaminen tutkimuksiin, joissa oli ≥100 osallistujaa, saattoi olla tärkeää sellaisten tutkimusten esivalinnassa, joissa oli laadukkaampi rakenne. Päätös olla käyttämättä laatuominaisuuksia mukaan ottamisen määrittelyssä vaikuttaa asianmukaiselta, kun otetaan huomioon Dalzielin ym. havainto, jonka mukaan laatuominaisuuksien ja tapaussarjojen tulosten välillä ei ole selkeää yhteyttä.32

Tutkimuksista vain 45:ssä määriteltiin prospektiivisesti suuret komplikaatiot. Tämä voi olla merkittävää, koska näissä tutkimuksissa raportoidaan suuremmista komplikaatioiden määristä. Tässä meta-analyysissä käytettiin ensisijaisesti satunnaistamattomien tutkimusten tietoja. Tässä tutkimuksessa todettiin kuitenkin, että komplikaatioiden esiintymistiheys pelkästään satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa oli samanlainen kuin koko tutkimusryhmässä. Alaryhmäanalyysejä meta-analyysin tasolla käytettiin komplikaatioiden ajallisten suuntausten ja menettelyyn liittyvien ennustetekijöiden määrittämiseksi. Alaryhmärajoituksena tämä tarkoitti sitä, että ei ollut mahdollista määrittää yksittäisiä potilasominaisuuksia, jotka saattavat liittyä tiettyihin komplikaatioihin.

Tämä katsaus sisälsi laajan valikoiman tutkimusasetelmia, potilasryhmiä sekä katetritekniikoita. Vaikka meta-analyysien tekeminen erilaisista tutkimusasetelmista voi vaikuttaa huolestuttavalta, tämä lähestymistapa mahdollisti sen, että katsauksemme kuvastaa AF-ablaation suorituskykyä koko väestössä. Näitä tuloksia tukevat myös suuret prospektiiviset tapaussarjat, joissa on tutkittu komplikaatioiden määrää ja menettelyyn liittyviä ennustetekijöitä.16,31

Laaja-alaisten systemaattisten katsausten tekemisen tärkeä metodologinen haaste on välttää joidenkin potilasryhmien kaksinkertainen sisällyttäminen. Tämän vuoksi kaikki katsausartikkelit, meta-analyysit ja kansainväliset tutkimukset jätettiin pois tilastollisesta analyysistä, jotta vältettäisiin kokonaisten tutkimusten kaksinkertainen sisällyttäminen. Ei kuitenkaan voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että suurten ablaatiokeskusten tai monikeskuksiseen rekisteriin osallistuvien keskusten useissa artikkeleissa on saattanut olla päällekkäisiä potilaspopulaatioita. Teimme supistetun analyysin, jossa jätimme pois keskeiset rekisteritutkimukset, emmekä havainneet muutosta komplikaatioriskissä. Kaksoislaskennan vaikutus on todennäköisesti minimoitu, koska mukaan otettiin 192 eri tutkimusta, joissa oli >83 000 potilasta. Mukaan otettujen tietojen rajaaminen julkaistuihin tutkimuksiin voi johtaa julkaisuharhaan, joka saattaa suosia sellaisten tutkimusten julkaisemista, erityisesti suuren volyymin keskuksista, jotka osoittavat alhaisen komplikaatioluvun. Tämä voi johtaa komplikaatioiden kokonaismäärän aliarviointiin. Vaihtoehto, eli tietojen kerääminen yksittäisiä keskuksia lähestymällä, sisältää kuitenkin myös luonnostaan mahdollisuuden valikoivaan harhaanjohtavuuteen, kuten kävi ilmi päivitetyssä maailmanlaajuisessa tutkimuksessa, johon vastasi vain 85 keskusta 521:stä, joihin otettiin yhteyttä.13 Voi olla, että keskukset, joissa komplikaatioiden määrä on korkeampi, eivät ole yhtä halukkaita vapaaehtoisesti julkistamaan komplikaatioihin liittyviä tietoja. Kalifornialainen tutkimus Medicare-hyötyläisistä, joille tehtiin AF:n katetriablaatio, on yksi suurimmista tutkimuksista, joihin sisältyy tietoja pienemmän volyymin keskuksista.33 Suurten komplikaatioiden arvioitu ilmaantuvuus oli yleisesti ottaen korkeampi kuin tässä tutkimuksessa todetut: kuolema 0,8 % verrattuna 0,06 %:iin, aivohalvaus/transienttinen iskeeminen infarkti 0,8 % verrattuna 0,58 %:iin ja sydänpussin tyhjeneminen (perikardiaalinen effuusio) 1,7 % verrattuna 0,7 %:iin. On kuitenkin tärkeää huomata, että kaikki tämän tutkimuksen potilaat olivat >65-vuotiaita, ja keski-ikä oli 72 vuotta, kun se tässä tutkimuksessa oli 57,3 vuotta. Tällä on todennäköisesti ollut merkittävä vaikutus periproteesikomplikaatioiden määrään, samoin kuin sillä, että mukaan otettiin tuloksia pienemmän volyymin keskuksista. Tutkimuskeskusten tai kyselytutkimuksiin osallistuneiden keskusten omasta raportoinnista riippuvaisista julkaisuista saatujen tulosten reaalimaailmaan soveltamiseen liittyy rajoituksia.

Johtopäätökset

Tässä katsauksessa todettiin, että AF:n katetriablaatiossa esiintyvien komplikaatioiden määrä ja periproseduraalikuolleisuus on alhainen. Sen jälkeen se antoi rohkaisevan käsityksen komplikaatioiden esiintyvyyden ajallisesta laskusuuntauksesta katetriteknologian kehittyessä, ablaatiotekniikoiden tarkentuessa ja kokemuksen lisääntyessä. Lopuksi tulokset olivat myös rauhoittavia, sillä ne osoittivat, että komplikaatioiden määrä ei ole merkittävästi yhteydessä toimenpiteen kestoon, ablaatioaikaan tai ablaatiotekniikkaan. Eri ablaatiostrategioiden nykyinen käyttö maailmanlaajuisesti näyttää olevan turvallista ja tarkoituksenmukaista jatkuvassa pyrkimyksessä löytää tehokkain lähestymistapa AF:n rytminhallintaan.

Footnotes