Mécanismes des effets indésirables des β-agonistes dans l’asthme | Thorax

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Mécanismes des effets indésirables des β-agonistes dans l’asthme | Thorax

Les β-agonistes à courte durée d’action (SABA) sont les piliers du traitement de l’asthme depuis plusieurs décennies et constituent un traitement recommandé à tous les niveaux de sévérité de l’asthme, car ils soulagent rapidement les symptômes de l’asthme par la relaxation des muscles lisses et, ainsi, la bronchodilatation. À tous les niveaux de sévérité de l’asthme, au-delà de l’asthme léger et intermittent, il est recommandé de prendre des ABAS au besoin pour soulager les symptômes, en association avec des corticostéroïdes inhalés (CSI) pris comme traitement d’entretien régulier. Cependant, dans l’asthme léger, les AASC sont recommandés en monothérapie sans traitement concomitant par CSI, et dans l’asthme léger comme dans l’asthme plus sévère, l’augmentation considérable de l’utilisation des AASC en période d’exacerbation de l’asthme est presque universelle. Nous discutons ici de la sécurité de la monothérapie par β-agoniste inhalé dans l’asthme et plaidons contre l’utilisation continue d’une monothérapie par β-agoniste (à courte et longue durée d’action) en l’absence d’un traitement concomitant par CSI dans un inhalateur combiné.

Plusieurs études épidémiologiques établissent un lien entre la surutilisation des traitements par SABA au moment de l’exacerbation de l’asthme et un risque accru d’hospitalisation ou de mortalité1. 2 Les mécanismes à l’origine de cette augmentation du risque n’ont pas été clairement déterminés, mais il est fort probable qu’il s’agisse de mécanismes complexes comprenant des retards dans la recherche de soins médicaux, des effets indésirables potentiels cardiaques (tachycardie) et métaboliques (hypokaliémie) ainsi que des effets possibles sur la sévérité de l’asthme sous-jacent. Bien que le fénotérol, le SABA lié à l’épidémie de mortalité due à l’asthme au début des années 1980 en Nouvelle-Zélande3 et dans certains autres pays,4 ait des effets cardiaques plus importants que d’autres SABA, la réduction des hospitalisations dues à des exacerbations de l’asthme (ainsi qu’une réduction de la mortalité due à l’asthme) après le retrait du fénotérol à haute dose en Nouvelle-Zélande en 1990 suggère que la réduction de la mortalité due à l’asthme n’était pas entièrement due à la réduction des effets secondaires cardiaques/métaboliques, mais probablement aussi à un effet sur la sévérité de la maladie (car si la réduction de la mortalité était due à la réduction des effets secondaires cardiaques, le taux d’hospitalisations dues aux exacerbations de l’asthme aurait dû rester inchangé).5

Les β-agonistes à action prolongée (LABA) ont été introduits comme traitements de l’asthme dans les années 1990, et il a été démontré que leur utilisation entraînait une amélioration de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie. Des inquiétudes concernant les risques possibles associés au traitement par les LABA ont été soulevées très tôt après leur introduction – elles portaient sur le potentiel des LABA réguliers à réduire la sensibilité des bronchodilatateurs aux β-agonistes, à induire une tolérance aux β-agonistes, le risque que la réduction des symptômes obtenue avec les ABAP puisse réduire la conscience de l’activité asthmatique et donc conduire à une réduction de l’utilisation du traitement par CSI ou à une moindre conscience de l’aggravation de la maîtrise de l’asthme (masquage)6 et enfin que si les ABAS ont le potentiel d’augmenter la gravité de la maladie, les ABAP pourraient également posséder cette propriété. Ces inquiétudes ont été renforcées par l’étude SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) – cette étude contrôlée par placebo sur l’innocuité du salmétérol, un ABAP, chez des adultes souffrant d’asthme instable a montré que le nombre de décès liés à l’asthme avait été multiplié par quatre, de manière statistiquement significative, avec le salmétérol.7 Il n’a pas été possible de déterminer si le risque s’étendait aux patients recevant un traitement concomitant par CSI, ni par conséquent si le risque était limité à l’utilisation du salmétérol en monothérapie. Compte tenu de ces préoccupations, la Food and Drug Administration (FDA) a exigé des avertissements en boîte noire sur les étiquettes des produits, tant du salmétérol que du formotérol, et a recommandé que des recherches supplémentaires soient menées sur la nature et l’ampleur du risque lié au traitement par ABAP.

Ces données ont conduit à trois questions importantes relatives au traitement par β-agoniste dans l’asthme. Quelles sont les preuves que les SABA ou les LABA peuvent augmenter la sévérité sous-jacente de l’asthme, quels mécanismes pourraient être impliqués et quelles sont les preuves que les CSI peuvent protéger contre une augmentation de la sévérité consécutive au traitement par SABA ou LABA ?

En ce qui concerne les deux premières questions, il a été démontré il y a quelque temps que l’utilisation régulière de SABA augmentait significativement la variabilité du débit de pointe et l’hyperréactivité bronchique par rapport à l’utilisation normale pendant la période de rodage de l’étude,8 augmentait les réponses éosinophiles et mastocytaires à la provocation allergénique, induisait une hyperréactivité bronchique non spécifique5 et augmentait le nombre d’éosinophiles dans les expectorations9 ; cependant, les mécanismes qui sous-tendent ces effets indésirables potentiels ne sont pas connus.

Un rapport dans ce numéro de Thorax apporte un nouvel éclairage sur un mécanisme potentiel qui pourrait être impliqué dans les effets indésirables des β-agonistes (voir page 763). Lommatzsch et al montrent qu’une monothérapie de 14 jours avec le salmétérol a augmenté de manière significative les concentrations de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans le sérum et les plaquettes de patients asthmatiques.10 Cette augmentation a été abolie par l’ajout de l’ICS fluticasone au traitement LABA. L’induction du BDNF par les ABAP et la protection contre cette induction par les CSI ont été confirmées in vitro et, ce qui est important, les changements dans les concentrations de BDNF dans le sérum et les plaquettes dans l’étude in vivo étaient corrélés avec la détérioration de l’hyperréactivité des voies respiratoires (ARV) après une monothérapie par ABAP, alors que, comme cela a été signalé à maintes reprises auparavant, une amélioration significative de l’ARV a été observée lorsque des CSI ont été ajoutés au traitement par ABAP. Comme il existe de plus en plus de preuves que le BDNF peut renforcer la procréation assistée et l’éosinophilie dans l’inflammation allergique des voies respiratoires11, ces résultats suggèrent qu’une production accrue de BDNF peut être à l’origine de certains des effets indésirables de la monothérapie par ABAP. Ils suggèrent également qu’un traitement concomitant par CSI peut exercer des effets protecteurs par l’inhibition de cette induction.

Ces données présentent des parallèles frappants avec nos propres observations avec un autre médiateur pro-inflammatoire impliqué dans la pathogenèse de l’asthme dans un cadre expérimental différent, et ces deux rapports combinés suggèrent un mécanisme moléculaire commun pour expliquer potentiellement les effets indésirables des β-agonistes dans l’asthme. Nous avons étudié les effets des β-agonistes et des CSI sur l’induction de l’interleukine-6 (IL-6) par les rhinovirus, car l’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire et les infections à rhinovirus sont la principale cause des exacerbations aiguës de l’asthme. Nous avons observé que le salmétérol et le salbutamol, un ABAP, augmentaient tous deux la production d’IL-6 induite par le rhinovirus ; l’induction de l’IL-6 par le salmétérol pouvait également être induite directement par l’AMPc et par d’autres agents augmentant l’AMPc.12 Le salmétérol a augmenté l’activation du promoteur de l’IL-6 induite par le rhinovirus via un mécanisme dépendant d’un élément de réponse à l’AMPc (CRE) dans le promoteur de l’IL-6. Les SABA et les LABA sont bien connus pour signaler leurs effets bénéfiques par une augmentation des niveaux intracellulaires d’AMPc. Ces données indiquent que les effets indésirables potentiels (par exemple, l’induction de l’IL-6) sont médiés par exactement le même mécanisme (induction de l’AMPc).

Il est intéressant de noter que le BDNF est également régulé par un élément de réponse à l’AMPc dans son promoteur.13 Bien qu’ils n’aient pas été étudiés directement par Lommatzsch et ses collègues, ces faits suggèrent fortement que l’induction du BDNF par le salmétérol est susceptible d’avoir eu lieu par l’induction dépendante de l’AMPc d’une transcription accrue de l’ARNm du BDNF par l’intermédiaire de l’élément de réponse à l’AMPc dans le promoteur du BDNF. Combien d’autres molécules ayant des effets indésirables potentiels dans l’asthme pourraient également être induites par l’AMPc ? La réponse n’est pas connue, mais un rapport très récent indique que les cellules Th17 et la production d’IL-17 sont toutes deux directement induites par l’AMPc.14 Comme les cellules Th17 et l’IL-17 ont de puissantes propriétés pro-inflammatoires,15 il est probable que l’induction de ces réponses par des agents inducteurs d’AMPc dans les exacerbations aiguës de l’asthme augmenterait encore l’inflammation des voies respiratoires. Il a également été démontré qu’un certain nombre d’autres molécules impliquées dans la pathogenèse de l’asthme sont régulées par un CRE dans leur promoteur, notamment la cyclo-oxygénase-2 (COX-2),16 la métalloprotéase-2 matricielle (MMP-2)17 et les mucines MUC818 et MUC5AC19. Ces données suggèrent que les β-agonistes, tout en étant bronchodilatateurs par la relaxation des muscles lisses, pourraient en même temps avoir le potentiel d’augmenter l’obstruction des voies respiratoires par l’augmentation de l’inflammation et de l’œdème des muqueuses tout en obstruant simultanément les voies respiratoires avec les mucines sécrétées.

Un autre rapport récent important suggère que le nombre d’autres gènes qui pourraient être régulés de manière similaire par les CRE (et donc potentiellement induits par un traitement par SABA ou LABA), pourrait s’étendre à des centaines, voire des milliers de gènes, car on a constaté que la protéine de liaison à l’élément de réponse à l’AMPc (CREB) occupait ∼4000 sites promoteurs de gènes humains in vivo, y compris un grand nombre de facteurs de transcription et d’autres gènes ayant des activités pro-inflammatoires potentielles20. Ces études n’ont pas été réalisées sur des tissus/cellules respiratoires ; cependant, les données ci-dessus combinées montrent clairement que les SABA et les LABA ont le potentiel d’induire de nombreux autres gènes dans le tissu pulmonaire asthmatique, en plus de l’IL-6 et du BDNF.

Dans nos études in vitro, le CSI fluticasone seul a inhibé l’induction de l’IL-6 par le rhinovirus, et l’ajout de fluticasone au salmétérol à des concentrations équimolaires a supprimé l’induction de l’IL-6 observée avec le salmétérol, ce qui indique que les CSI peuvent contrecarrer l’induction de l’IL-6 observée avec les ABAP. Des observations similaires ont été faites par Lommatzsch et al en ce qui concerne le BDNF, car il a également été démontré que la fluticasone réduisait les concentrations de BDNF lorsqu’elle était utilisée seule in vitro et, lorsqu’elle était associée au salmétérol, qu’elle bloquait l’induction du BDNF à la fois in vitro et in vivo10. Il est intéressant de noter que l’IL-17, la MMP-2, la MUC8 et la MUC5AC, dont l’induction par l’AMPc ou par l’intermédiaire d’un CRE dans leur promoteur a été rapportée dans les études citées ci-dessus14, 17, 18, 19, ont également montré indépendamment qu’elles étaient supprimées par les stéroïdes.21 22 23 Ces données suggèrent que l’utilisation de β-agonistes/ICS dans des inhalateurs combinés peut avoir d’autres avantages que celui d’augmenter l’observance du traitement par CSI et de garantir que l’utilisation des CSI est augmentée lorsque le contrôle de l’asthme se détériore. Le composant CSI peut également bloquer les effets indésirables génomiques directs des β-agonistes tout en maintenant les effets bronchodilatateurs bénéfiques et les effets anti-inflammatoires synergiques ou additifs24. 25 Cette suppression des effets indésirables directs pourrait revêtir une importance particulière en période d’exacerbation de l’asthme, lorsque l’utilisation accrue des β-agonistes est si courante.

Des études supplémentaires sont nécessaires de toute urgence pour déterminer quels gènes autres que l’IL-6 et le BDNF sont induits par les SABAs et les LABAs dans les cellules humaines in vitro, afin de déterminer si ces gènes sont induits de manière similaire par les β-agonistes dans l’asthme in vivo, d’étudier les doses auxquelles les effets bénéfiques (bronchodilatation) se produisent (probablement faibles) et celles auxquelles les effets indésirables se produisent (probablement plus élevées), et de définir le rôle des CSI dans la neutralisation de ces effets indésirables.

En attendant de disposer de ces informations complémentaires, il semblerait prudent de conseiller que le traitement par ABAP ne soit utilisé que dans des inhalateurs combinés, de sorte que le traitement concomitant par CSI soit obligatoire. Nous pensons que la prescription des ABAP et des CSI dans des inhalateurs séparés est potentiellement dangereuse car les patients peuvent (et beaucoup le font probablement) prendre un ABAP en monothérapie s’ils ne respectent pas l’utilisation de leur inhalateur CSI séparé. Il est probable qu’une telle pratique se produise particulièrement en période d’exacerbation, lorsque le désir de soulagement immédiat des symptômes devient une force motrice guidant l’utilisation des traitements de l’asthme.

Que faire du traitement par les ABAP ? Nous avons actuellement le paradoxe suivant : l’utilisation des ABAP en monothérapie est fortement déconseillée par toutes les directives de traitement, y compris celles de l’American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), de la British Thoracic Society (BTS) et de la Global Initiative for Asthma (GINA), alors que la monothérapie par les ABAP est recommandée dans l’asthme léger. Les données continuent de montrer (comme elles le font depuis de nombreuses années) que la mortalité continue de survenir dans l’asthme léger dans le contexte d’une utilisation excessive de SABA sans couverture par des CSI26 (et communication personnelle de Shuaib Nasser). Étant donné qu’il existe des preuves cliniques des effets néfastes associés à la monothérapie par β-agoniste, et qu’il existe maintenant des preuves supplémentaires de l’induction de médiateurs potentiellement néfastes, ainsi qu’un mécanisme moléculaire expliquant à la fois cette induction et un effet protecteur des CSI sur cet effet néfaste, nous pensons que les recommandations d’associer un β-agoniste et un CSI dans un seul inhalateur devraient maintenant être étendues à l’utilisation des SABA dans le traitement de l’asthme. L’association du CSI avec le SABA permettrait de s’assurer que le traitement par CSI est augmenté lors des périodes d’activité accrue de la maladie, ainsi que de protéger potentiellement contre les effets indésirables de la surutilisation du SABA au moment de l’exacerbation de l’asthme.