A β-agonisták káros hatásainak mechanizmusai asztmában | Thorax

admin 0 Comments Articles

A β-agonisták káros hatásainak mechanizmusai asztmában | Thorax

A rövid hatású β-agonista (SABA) gyógyszerek évtizedek óta az asztma terápiájának alappillérei, és az asztma minden súlyossági fokán ajánlott kezelésnek számítanak, mivel a simaizom-relaxáció és ezáltal a hörgőtágítás révén azonnal enyhítik az asztmás tüneteket. Az enyhe időszakosnál súlyosabb asztma minden súlyossági fokán a SABA-kat a tünetek enyhítésére szükség szerint ajánlott szedni, a rendszeres fenntartó kezelésként alkalmazott inhalációs kortikoszteroidokkal (ICS) együtt. Enyhe asztma esetén azonban a SABA-k monoterápiaként, egyidejű ICS-kezelés nélkül javasoltak, és mind az enyhe, mind a súlyosabb asztma esetén az asztma súlyosbodása idején jelentősen megnövekedett SABA-használat szinte általános. A következőkben az asztmában alkalmazott inhalációs β-agonista monoterápia biztonságosságát tárgyaljuk, és a β-agonista monoterápia (rövid és hosszú hatású egyaránt) folyamatos alkalmazása ellen érvelünk a kombinált inhalátorban alkalmazott ICS-terápia hiányában.

Más epidemiológiai tanulmányok a SABA terápiák túlzott alkalmazását az asztma súlyosbodása idején a kórházi kezelés vagy a halálozás fokozott kockázatával hozzák összefüggésbe.1 2 A megnövekedett kockázat hátterében álló mechanizmusokat nem határozták meg egyértelműen, de valószínűleg összetett mechanizmusokat foglalnak magukban, beleértve az orvosi ellátás igénybevételének késedelmét, a lehetséges kardiológiai (tachycardia) és metabolikus (hypokalaemia) mellékhatásokat, valamint az asztma alapbetegségének súlyosságára gyakorolt lehetséges hatásokat. Bár a fenoterol, az 1980-as évek elején Új-Zélandon3 és néhány más országban4 az asztma halálozásának járványszerű növekedésével összefüggésbe hozott SABA nagyobb kardiális hatással rendelkezik, mint más SABA-k, az asztma súlyosbodása miatti kórházi felvételek csökkenése (az asztma halálozásának csökkenésével együtt) a nagy dózisú fenoterol 1990-es új-zélandi visszavonását követően arra utal, hogy az asztma halálozásának csökkenése nem kizárólag a kardiális/metabolikus mellékhatások csökkenésének volt köszönhető, hanem valószínűleg a betegség súlyosságára gyakorolt hatásnak is köszönhető (mert ha a halálozás csökkenése a szívre gyakorolt mellékhatások csökkenésének köszönhető, akkor az asztma súlyosbodása miatti kórházi felvételek arányának változatlannak kellett volna maradnia).5

A hosszú hatású β-agonistákat (LABA-k) az 1990-es években vezették be asztma kezelésére, és használatukról bebizonyosodott, hogy a tüdőfunkció és az életminőség javulását eredményezi. A LABA-kezeléssel kapcsolatos lehetséges kockázatokkal kapcsolatos aggodalmak már nagyon hamar a bevezetésük után felmerültek – ezek középpontjában az állt, hogy a rendszeres LABA-k csökkenthetik a β-agonistákkal szembeni hörgőtágító érzékenységet, toleranciát idézhetnek elő a β-agonistákkal szemben, annak kockázata, hogy a LABA-kkal elért tünetcsökkenés csökkentheti az asztma aktivitásának tudatosságát, és így az ICS-terápia használatának csökkenéséhez vagy az asztmakontroll romlásának csökkent tudatosságához vezethet (maszkolás)6 , és végül, hogy ha a SABA-k képesek növelni a betegség súlyosságát, akkor a LABA-k is rendelkeznek ezzel a tulajdonsággal. Ezeket az aggodalmakat fokozta a Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) – ez a placebo-kontrollált vizsgálat a LABA szalmeterol biztonságosságáról instabil asztmában szenvedő felnőttek körében statisztikailag szignifikáns, négyszeres növekedést mutatott ki az asztmával kapcsolatos halálesetek számában a szalmeterol alkalmazása esetén.7 Nem lehetett megállapítani, hogy a kockázat kiterjedt-e az egyidejűleg ICS-kezelésben részesülő betegekre, illetve, hogy a kockázat a szalmeterol monoterápiaként történő alkalmazására korlátozódott-e. A vizsgálat során nem lehetett megállapítani, hogy a kockázat kiterjedt-e az egyidejűleg ICS-kezelésben részesülő betegekre is. Ezen aggályok miatt az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) fekete dobozos figyelmeztetést írt elő mind a szalmeterol, mind a formoterol termékcímkéjén, és azt ajánlotta, hogy további kutatásokra van szükség a LABA kezeléssel járó kockázat jellegét és nagyságát illetően.

Az adatok alapján három fontos kérdés merült fel az asztma β-agonista kezelésével kapcsolatban. Mi a bizonyíték arra, hogy a SABA-k vagy a LABA-k növelhetik az asztma alapbetegségének súlyosságát, milyen mechanizmusok játszhatnak szerepet, és mi a bizonyíték arra, hogy az ICS-ek védelmet nyújthatnak a súlyosság SABA- vagy LABA-kezelés következtében bekövetkező növekedése ellen?

Az első két kérdésre vonatkozóan néhány évvel ezelőtt kimutatták, hogy a SABA rendszeres alkalmazása szignifikánsan növeli a csúcsáramlás variabilitását és a hörgők hiperreaktivitását a vizsgálat bevezetési időszakában történő, szükség szerinti használathoz képest,8 növeli az eozinofil és hízósejtes válaszokat az allergiakihívásra, nem specifikus hörgő hiperreaktivitást5 vált ki, és növeli a köpet eozinofil számot9; az e lehetséges káros hatások hátterében álló mechanizmusok azonban nem ismertek.

A Thorax e számában megjelent beszámoló új megvilágításba helyezi azt a lehetséges mechanizmust, amely a β-agonisták káros hatásaiban szerepet játszhat (lásd 763. oldal). Lommatzsch és munkatársai kimutatták, hogy 14 napos monoterápia szalmeterollal jelentősen megnövelte az agyi neurotrofikus faktor (BDNF) koncentrációját asztmás betegek szérumában és vérlemezkéiben.10 Ezt a növekedést megszüntette az ICS flutikazon hozzáadása a LABA-kezeléshez. A BDNF LABA általi indukcióját és az ICS-ek általi védelmet ezzel az indukcióval szemben in vitro megerősítették, és ami fontos, a BDNF koncentrációjának változása a szérumban és a vérlemezkékben az in vivo vizsgálatban korrelált a légúti hiper-rezisztencia (AHR) romlásával a LABA-monoterápiát követően, míg – amint arról korábban többször beszámoltunk – amikor a LABA-kezeléshez ICS-eket adtak, az AHR jelentős javulása következett be. Mivel egyre több bizonyíték van arra, hogy a BDNF fokozhatja az AHR-t és az eozinofíliát allergiás légúti gyulladásban,11 ezek az eredmények arra utalnak, hogy a fokozott BDNF-termelés állhat a LABA-monoterápia néhány káros hatásának hátterében. Arra is utalnak, hogy a kísérő ICS-terápia védőhatást fejthet ki ennek az indukciónak a gátlásán keresztül.

Ezek az adatok feltűnő párhuzamot mutatnak saját megfigyeléseinkkel egy másik, az asztma patogenezisében szerepet játszó proinflammatorikus mediátorral kapcsolatban egy másik kísérleti környezetben, és ez a két jelentés együttesen egy közös molekuláris mechanizmusra utal, amely potenciálisan magyarázza a β-agonisták asztmában kifejtett káros hatásait. Vizsgáltuk a β-agonisták és az ICS-ek hatását az interleukin-6 (IL-6) rhinovírusindukciójára, mivel az IL-6 egy proinflammatorikus citokin, és mivel a rhinovírusfertőzések az asztma akut exacerbációinak fő okai. Megfigyeltük, hogy mind a szalmeterol, mind a SABA szalbutamol növelte a rhinovírus által kiváltott IL-6 termelést; az IL-6 szalmeterol általi indukciója közvetlenül cAMP és más cAMP-emelő szerek által is kiváltható volt.12 A szalmeterol az IL-6 promóterében lévő cAMP válaszelemtől (CRE) függő mechanizmuson keresztül növelte a rhinovírus által kiváltott IL-6 promóter aktivációt. Mind a SABA-k, mind a LABA-k jól ismertek arról, hogy kedvező hatásukat a cAMP intracelluláris szintjének növelésével jelzik. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a potenciális káros hatások (pl. az IL-6 indukciója) pontosan ugyanezen mechanizmuson (a cAMP indukcióján) keresztül közvetítenek.

Interetnesen a BDNF is a promóterében lévő CRE-n keresztül szabályozódik.13 Bár Lommatzsch és munkatársai közvetlenül nem vizsgálták, ezek a tények erősen arra utalnak, hogy a BDNF szalmeterol általi indukciója valószínűleg a BDNF mRNS fokozott átírásának cAMP-függő indukcióján keresztül történt a BDNF promóterében lévő CRE-n keresztül. Vajon hány más, az asztmában potenciálisan káros hatású molekulát indukálhat még a cAMP? A válasz nem ismert, de egy nagyon friss jelentés szerint a Th17-sejtek és az IL-17 termelődését is közvetlenül indukálja a cAMP.14 Mivel a Th17-sejtek és az IL-17 erős proinflammatorikus tulajdonságokkal rendelkeznek,15 valószínű, hogy ezen válaszok cAMP-indukáló szerek általi indukciója az asztma akut exacerbációjában tovább fokozná a légúti gyulladást. Számos más, az asztma patogenezisében szerepet játszó molekuláról is kimutatták, hogy a promóterükben található CRE segítségével szabályozódnak, beleértve a ciklooxigenáz-2-t (COX-2),16 a mátrix metalloproteáz-2-t (MMP-2)17 és a mucint MUC818 és MUC5AC-ot19 . Ezek az adatok arra utalnak, hogy a β-agonisták, miközben a simaizomzat relaxációja révén hörgőtágító hatásúak, ugyanakkor a nyálkahártya gyulladásának és ödémájának fokozása révén fokozhatják a légúti obstrukciót, miközben egyidejűleg a légutakat szekretált mucinokkal eltömítik.

Egy másik fontos, nemrégiben megjelent jelentés szerint a CRE-eken keresztül hasonlóan szabályozott (és ezért a SABA- vagy LABA-kezelés által potenciálisan indukálható) egyéb gének száma több százra, esetleg több ezerre tehető, mivel a cAMP-válaszelem-kötő fehérjéről (CREB) kiderült, hogy in vivo ∼4000 emberi gén promóterhelyét foglalja el, beleértve nagyszámú transzkripciós faktort és más, potenciálisan proinflammatorikus aktivitású gént is.20 Ezeket a vizsgálatokat nem légzőszervi szövetekben/sejtekben végezték; a fenti adatok azonban együttesen egyértelművé teszik, hogy a SABA-k és a LABA-k az IL-6-on és a BDNF-en kívül számos más gént is képesek indukálni az asztmás tüdőszövetben.

In vitro vizsgálatainkban az ICS flutikazon önmagában gátolta az IL-6 rhinovírus indukcióját, és a flutikazon hozzáadása a szalmeterolhoz ekvimoláris koncentrációban elnyomta a szalmeterollal megfigyelt IL-6 indukciót, ami azt jelzi, hogy az ICS-ek képesek ellensúlyozni a LABA-kkal megfigyelt IL-6 indukciót. Hasonló megfigyeléseket tettek Lommatzsch és munkatársai a BDNF tekintetében is, mivel a flutikazon önmagában in vitro alkalmazva szintén csökkentette a BDNF koncentrációját, szalmeterollal kombinálva pedig mind in vitro, mind in vivo blokkolta a BDNF indukcióját10. Érdekes módon az IL-17, az MMP-2, a MUC8 és a MUC5AC mindegyikéről, amelyekről a fent idézett tanulmányok szerint cAMP vagy a promóterükben lévő CRE révén indukálódnak,14 17 17 18 19 egymástól függetlenül azt is kimutatták, hogy a szteroidok elnyomják őket.21 22 23 Ezek az adatok arra utalnak, hogy a β-agonisták/ICS-ek kombinált inhalátorokban való alkalmazásának más előnyei is lehetnek az ICS-terápia betartásának növelésén és az ICS használatának biztosításán túl, amikor az asztmakontroll romlik. Az ICS komponens blokkolhatja a β-agonisták közvetlen genomiális káros hatásait is, miközben fenntartja a jótékony hörgőtágító hatásokat és a szinergista vagy additív gyulladáscsökkentő hatásokat24. 25 A közvetlen káros hatások elnyomása különösen fontos lehet az asztma súlyosbodása idején, amikor a β-agonisták fokozott használata oly gyakori.

Sürgősen további vizsgálatokra van szükség annak vizsgálatára, hogy az IL-6-on és a BDNF-en kívül mely géneket indukálják a SABA-k és a LABA-k humán sejtekben in vitro, annak megállapítására, hogy ezeket a géneket hasonlóan indukálják-e a β-agonisták asztmában in vivo, annak vizsgálata, hogy milyen dózisoknál jelentkeznek a kedvező hatások (hörgőtágulás) (valószínűleg alacsonyak) és milyen dózisoknál jelentkeznek a káros hatások (valószínűleg magasabbak), valamint annak meghatározása, hogy az ICS-ek milyen szerepet játszanak e káros hatások ellensúlyozásában.

Amíg nem áll rendelkezésünkre ez a további információ, addig bölcs tanácsnak tűnik, hogy a LABA-kezelést csak kombinált inhalátorokban szabad alkalmazni, így az egyidejű ICS-kezelés kötelező. Véleményünk szerint a LABA-k és ICS-ek külön inhalátorban történő felírása potenciálisan nem biztonságos, mivel a betegek a külön ICS-inhalátor használatának elmulasztása miatt LABA-monoterápiát alkalmazhatnak (és valószínűleg sokan ezt meg is teszik). Valószínű, hogy ez a gyakorlat különösen súlyosbodás idején fordulna elő, amikor az azonnali tünetmentesítés iránti vágy válik az asztmás kezelések használatát vezérlő hajtóerővé.

Mit tegyünk a SABA kezeléssel kapcsolatban? Jelenleg azzal a paradoxonnal állunk szemben, hogy a LABA monoterápiaként történő alkalmazását az összes kezelési irányelv – beleértve az American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), a British Thoracic Society (BTS) és a Global Initiative for Asthma (GINA) irányelveit – határozottan ellenzi, míg a SABA monoterápia enyhe asztma esetén ajánlott. Az adatok továbbra is azt mutatják (ahogyan azt már évek óta teszik), hogy enyhe asztma esetén a halálozás továbbra is fennáll a túlzott SABA-használat mellett, ICS-támogatás nélkül26 (és Shuaib Nasser személyes közlése). Mivel klinikai bizonyíték van a β-agonista monoterápiához kapcsolódó ártalmakra, és most már a potenciálisan káros mediátorok indukciójának további bizonyítékai, valamint az indukciót és az ICS-ek e káros hatásra gyakorolt védőhatását magyarázó molekuláris mechanizmus is rendelkezésre áll, úgy gondoljuk, hogy a β-agonista/ICS egy inhalátorban történő kombinációjára vonatkozó ajánlásokat ki kell terjeszteni az asztma kezelésében a SABA használatára is. Az ICS és a SABA kombinálása biztosítaná, hogy az ICS-kezelést a betegség fokozott aktivitása idején fokozzák, valamint potenciálisan védelmet nyújtana az asztma súlyosbodása idején a SABA túlzott használatának káros hatásaival szemben.