Ez az LSD az agysejtek szerotonin receptorához kapcsolódik
Egy aprócska lapka sav a nyelvre. Egy egész napos utazás hallucinációkon és válogatott egyéb pszichedelikus élményeken keresztül Az UNC School of Medicine kutatói most először fedezték fel pontosan, hogyan néz ki a lizergsav-dietilamid (LSD) hatóanyag aktív állapotában, amikor egy agysejt emberi szerotoninreceptorához kötődik, és az első kristályszerkezetük fontos támpontot mutatott arra vonatkozóan, hogy miért tart olyan sokáig az LSD pszichoaktív hatása.
Bryan L. Roth, MD, PhD, az UNC orvosi karának Michael Hooker Distinguished Professor of Protein Therapeutics and Translational Proteomics tanszékének vezetője vezette a kutatást, amelyet a Cell című szaklapban publikáltak ma.
“Különböző szinteken értjük, hogyan működnek az olyan drogok, mint az LSD.”
“Különböző szinteken értjük, hogyan működnek az olyan drogok, mint az LSD” – mondta Roth. “A legalapvetőbb szint az, hogy kiderítsük, hogyan kötődik a drog egy sejt receptorához. Ezt csak úgy lehet megtenni, ha megoldjuk a szerkezetét. Ehhez pedig röntgenkrisztallográfiára, az arany standardra van szükség.”
Ezt érte el Roth laboratóriuma – lényegében “lefagyasztotta” a receptorhoz kötött LSD-t, hogy csapata kristályképeket készíthessen. Mint kiderült, amikor az LSD rácsatlakozik egy agysejt szerotonin receptorára, az LSD molekula a helyére záródik, mert a receptor egy része, mint egy fedél, ráhajlik a drogmolekulára. És aztán a helyén marad.
“Úgy gondoljuk, hogy valószínűleg ez a fedél az oka annak, hogy az LSD hatása olyan hosszú ideig tart” – mondta Roth, aki az UNC Eshelman Gyógyszerészeti Iskolájának munkatársa. “Az LSD-nek hosszú időbe telik, mire feljut a receptorra, és ha egyszer rajta van, nem jön le róla. És ennek az oka ez a fedél.”
Az LSD-trip végül mégis véget ér. Néhány LSD-molekula leugrik a receptorokról, ahogy a fedél elmozdul. Emellett az agysejtek végül úgy reagálnak erre a furcsa molekulára, hogy a receptort beszippantják a sejtbe, ahol az – az LSD-vel együtt – lebomlik vagy szétszerelődik, hogy újrahasznosításra kerüljön.”
Daniel Wacker, PhD és Sheng Wang, PhD posztdoktori kutatók vezették a kísérleteket, hogy kristályosítsák a szerotoninreceptorhoz kötött LSD-t, és felfedezzék, miért marad ilyen sokáig megkötve. “A szerotonin nyilvánvalóan eléri ezt a receptort az agysejteken” – mondta Wacker. “De a mi kísérleteink azt mutatják, hogy a szerotonin nem lép kölcsönhatásba ezzel a fedéllel ugyanúgy, mint az LSD.”
Bár más laboratóriumok arról számoltak be, hogy az LSD négy órán belül “kimosódik” az agyfolyadékból, az ilyen kísérletek nem tudták meghatározni, hogy mi történik az agysejteken vagy azok belsejében. Roth laboratóriuma először mutatta ki, hogy az LSD nagyon nem mosódik ki néhány óra alatt az agysejtek membránjában található szerotoninreceptorokból.”
Bár más laboratóriumok arról számoltak be, hogy az LSD négy órán belül “kimosódik” az agyfolyadékból, az ilyen kísérletek nem tudták megállapítani, hogy mi történik az agysejteken vagy azok belsejében.
Az, hogy ez a népszerű drog hogyan okoz ilyen erős hatásokat, rejtély maradt azóta, hogy Albert Hofmann svájci tudós 1938-ban először véletlenül szintetizálta és adagolta az LSD-t, hogy beszámoljon a hatásairól. Most, Roth laboratóriumának munkája nyomán a tudósok elkezdhetik elemezni, hogyan vált ki a drog ilyen drámai reakciót az agyban, miközben a tudományos és orvosi közösségek megújítják az érdeklődést a drog iránt, mint számos betegség, például a klaszteres fejfájás, a kábítószerrel való visszaélés és az életveszélyes állapotokhoz kapcsolódó szorongás lehetséges gyógymódja iránt.
Az LSD szerkezetének megfejtése segíthet a gyógyszerfejlesztőknek jobb, kevesebb mellékhatással járó pszichiátriai gyógyszerek tervezésében. Emellett, bár az LSD illegális, továbbra is népszerű rekreációs drog, és nem csak a legerősebb hatásai miatt. Egyesek – leginkább a Szilícium-völgyi és más technológiai fejlesztők – arról számolnak be, hogy az LSD “mikrodózisban” fokozza a kreativitást, enyhíti a stresszt és segít megoldani a problémákat, miközben elkerülik a hallucinogén hatását.
Az Egyesült Államokban minden tizedik ember – több tízmillió ember – számolt be arról, hogy életében legalább egyszer használt LSD-t. “A középiskolások körülbelül 3 százaléka – akik abban a korban vannak, amikor az agyuk még fejlődik – számolt be arról, hogy kipróbálta” – mondta Roth. “És bár a drogot már régóta használják, mégsem tudunk róla olyan sokat.”
Mielőtt Roth farmakológiaprofesszor és kutató lett, skizofréniára szakosodott pszichiáter volt. A páciensek időnként arról számoltak be, hogy az első skizofréniás kitörésük LSD szedése közben következett be.
“Soha többé nem voltak ugyanazok” – mondta Roth. “Bár ez ritka, mégis beszámoltak róla. Az emberek flashbackekről is beszámolnak, és az LSD rendkívül erős drog. Tehát ezek miatt, valamint a terápiás kezelés részeként való potenciáljával együtt az LSD tudományosan is érdekes.”
Roth laboratóriuma – először a Case Western Research University-n, majd 2005-ben az UNC-hez való érkezésekor – két évtizeden át fárasztó és sikertelen kísérletek sorával próbálta kikristályosítani a receptorához kötődő LSD-t. Mások is próbálkoztak. Kristályok nélkül senki sem láthatná, hogyan nézne ki a receptorhoz kötött LSD.
“Egy ismert vegyület receptorhoz kötött kristályainak előállítása hihetetlenül nehéz” – mondta Roth, aki egyben az UNC-ben működő National Institute of Mental Health’s Psychoactive Drug Screening Program igazgatója is. “Egyes esetekben ez szinte lehetetlen.”
Az elmúlt néhány évben Roth vezetésével ez a feladat Wackerre hárult, aki az első tudós volt, aki meghatározta egy szerotoninreceptor kristályszerkezetét. Ez majdnem négy évvel ezelőtt történt, amikor végzős diákként Ray Stevens, PhD laboratóriumában dolgozott, aki korábban a Scripps Intézetben dolgozott.
A receptorhoz kötött LSD kristályosítása több okból is nehéz. Az első az anyaghiány; a receptorokat a laboratóriumban kell előállítani számos trükkel, például egy vírus létrehozásával, amely aztán megfertőzi a sejteket és létrehozza a receptort. Másodszor, a receptorok hihetetlenül rugalmasak, még akkor is, ha olyan vegyületek kötődnek hozzájuk, mint az LSD; a receptorok nem akarnak nyugton ülni. Harmadszor, ellentétben például egy vízmolekulával, a szerotoninreceptor rendkívül összetett, és több ezer atomból áll.”
“Sok receptorra van szükségünk egy kép létrehozásához, mert a receptorok kis méretűek – sokkal kisebbek, mint a látható fény hullámhossza.”
Wacker kifejtette: “Sok receptorra van szükségünk egy kép létrehozásához, mert kicsi a méretük – sokkal kisebb, mint a látható fény hullámhossza. Ehelyett röntgensugarakat használunk, de ahhoz, hogy ez működjön, mindezeknek a receptoroknak tökéletesen mozdulatlanul kell ülniük, és mindnek pontosan ugyanúgy kell mozdulatlanul ülnie, és ez történik a kristályokban. Tehát még ha sok szerotoninreceptort hozunk is létre, és megpróbáljuk kristályosítani őket, az egyik receptor rángatózhat az egyik irányba, egy másik receptor rángatózhat a másik irányba, egy harmadik receptor talán nem kötődik az LSD-hez, és egy negyedik receptornak lehet, hogy a fedele egy kicsit jobban mozog, mint a többi receptoré. Tehát mindezeket a receptorokat vízben kell feloldanunk, majd lassan el kell vennünk a vizet. A hőmérsékletnek éppen megfelelőnek kell lennie. És aztán mindenféle kísérleti trükköt kell alkalmaznunk, hogy továbbra is kivonjuk a vizet, és meggyőzzük a molekulákat, hogy nyugodtan üljenek, hogy kristályosodni akarjanak.”
Ez olyasmi, mintha egy éjszakán át hagynánk állni a levest, mondta Wacker. Az alján sókristályokat fogsz észrevenni. Ez azért van, mert a levesben lévő só feloldódott vízben, de aztán ahogy a víz lassan elpárolgott az idő múlásával, a sómolekulák egymásba kapaszkodnak, hogy stabilak maradjanak. Az eredmény: kristályok.
A szerotoninreceptorok azonban nem levesek. A szerotonin-LSD kristályok előállítása két évig tartott Wacker és munkatársai számára, de miután kristályokat kaptak, a szerotonin receptorok az LSD-vel szorosan egymáshoz voltak csomagolva. És ez lehetővé tette számukra, hogy röntgensugarakat lőjenek a receptorokra, amivel atomi felbontású képeket tudtak készíteni.
Azután John McCorvy, az UNC posztdoktori kutatója, PhD felfedezte, hogy a fedél a kulcsa annak, hogy az LSD a szerotonin receptorához kötődik. McCorvy és munkatársai mutáns receptorokat hoztak létre lankásabb fedővel, és azt találták, hogy az LSD gyorsabban kötődik, és könnyebben leválik a receptorról is. Azt is észrevették, hogy a rövidebb kötési idő eltérő jelátviteli mintázatokat eredményezett a sejteken belül. Ezek az eltérő mintázatok valószínűleg azt jelentik, hogy az LSD hatása más lett volna, mint az a tipikus hatás, amikor a fedél szorosan rögzül.
Ron Dror, PhD, és csapata a Stanfordon számítógépes szimulációkkal megerősítette, hogy ez történhet, amikor az LSD az emberi agyban a receptorfehérjéhez kapcsolódik.
“Van egy fejfájás elleni gyógyszer, amely ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, mint az LSD” – mondta Dror. “A két gyógyszer ugyanabban a receptorzsebben kötődik, de ennek a kötőzsebnek az alakja más, amikor az egyik vagy a másik gyógyszer kötődik. Számítógépes szimulációkkal segítettünk megmagyarázni, hogy a két gyógyszer miért részesíti előnyben a különböző kötőzseb-formákat.”
A számítási munka egy másik aspektusa arra a tényre összpontosított, hogy a receptorhely nem statikus – a receptor és a gyógyszer is rendkívül dinamikus. “Állandóan kacskaringóznak – mondta Dror. “Már régóta megfigyelték, hogy az LSD-tripek hosszúak. A szimulációk segítettek megmagyarázni, hogy a receptor miért tartja meg olyan sokáig az LSD-t annak ellenére, hogy ilyen dinamikus kapcsolatuk van.”
Roth elmondta: “Nem javasoljuk az LSD használatát; potenciálisan nagyon veszélyes. De lehetnek potenciális gyógyászati felhasználási lehetőségei, amelyek közül néhányról már évtizedekkel ezelőtt beszámoltak az orvosi szakirodalomban. Most, hogy megoldottuk az LSD receptorhoz kötött szerkezetét, megtudjuk, mitől olyan hatásos.”
Wacker hozzátette: “Azt hiszem, fontos, hogy a gyógyszeripar megértse, hogy ha bármilyen vegyületnek csak egy apró aspektusát módosítjuk, az befolyásolhatja azt, ahogyan a receptorban ül. És ennek eredményeképpen befolyásolhatod a vegyület működését.”
A kutatást a Nemzeti Mentális Egészségügyi Intézet, egy Terman kari ösztöndíj és az UNC Michael Hooker Distinguished Chair of Pharmacology finanszírozta.
A további szerzők: David Nichols, PhD, Sheng Wang, PhD, Tao Che, PhD; Katherine Lansu és Zachary Schools, az UNC végzős hallgatói; Robin Betz, a Stanford végzős hallgatója és A. J. Venkatakrishnan, PhD, a Stanford posztdoktori munkatársa; valamint Brian Shoichet, PhD, a Kalifornia-San Franciscói Egyetem gyógyszerkémia professzora és Anat Levit, PhD, az UCSF posztdoktora.