Voici le LSD attaché à une cellule cérébrale réceptrice de sérotonine
Un minuscule onglet d’acide sur la langue. Un voyage d’une journée à travers des hallucinations et d’autres expériences psychédéliques assorties Pour la première fois, des chercheurs de l’école de médecine de l’UNC ont découvert précisément à quoi ressemble le médicament acide lysergique diéthylamide (LSD) dans son état actif lorsqu’il est fixé à un récepteur de sérotonine humain d’une cellule du cerveau, et leur toute première structure cristalline a révélé un indice majeur sur la raison pour laquelle les effets psychoactifs du LSD durent si longtemps.
Bryan L. Roth, MD, PhD, professeur émérite Michael Hooker de thérapeutique protéique et de protéomique translationnelle à l’école de médecine de l’UNC, a dirigé la recherche, qui a été publiée aujourd’hui dans Cell.
« Il existe différents niveaux de compréhension de la façon dont les médicaments comme le LSD fonctionnent. »
« Il existe différents niveaux de compréhension de la façon dont les médicaments comme le LSD fonctionnent », a déclaré Roth. « Le niveau le plus fondamental consiste à découvrir comment le médicament se lie à un récepteur sur une cellule. La seule façon de le faire est de résoudre la structure. Et pour ce faire, vous avez besoin de la cristallographie aux rayons X, l’étalon-or. »
C’est ce que le laboratoire de Roth a accompli – essentiellement « geler » le LSD attaché à un récepteur afin que son équipe puisse capturer des images de cristallographie. Il s’avère que lorsque le LSD s’accroche au récepteur de sérotonine d’une cellule du cerveau, la molécule de LSD est verrouillée en place parce qu’une partie du récepteur se replie sur la molécule de médicament, comme un couvercle. Et elle reste en place.
« Nous pensons que ce couvercle est probablement la raison pour laquelle les effets du LSD peuvent durer si longtemps », a déclaré Roth, qui détient une nomination conjointe à l’UNC Eshelman School of Pharmacy. « Le LSD met beaucoup de temps à se fixer sur le récepteur, et une fois qu’il y est, il ne s’en va plus. Et la raison est ce couvercle. »
Pour autant, un trip d’acide finit par se terminer. Certaines molécules de LSD se détachent de leurs récepteurs lorsque le couvercle se déplace. De plus, les cellules cérébrales finissent par répondre à cette étrange molécule en aspirant le récepteur dans la cellule, où il – ainsi que le LSD – est dégradé ou désassemblé pour être recyclé.
Les chercheurs postdoctoraux Daniel Wacker, PhD, et Sheng Wang, PhD, ont dirigé les expériences visant à cristalliser le LSD lié à un récepteur de la sérotonine et à découvrir pourquoi il reste lié si longtemps. « La sérotonine, évidemment, frappe ce récepteur sur les cellules du cerveau », a déclaré Wacker. « Mais nos expériences montrent que la sérotonine n’interagit pas avec ce couvercle de la même manière que le LSD. »
Bien que d’autres laboratoires aient rapporté que le LSD se « lave » du liquide cérébral en quatre heures, ces expériences ne pouvaient pas déterminer ce qui se passait sur ou à l’intérieur des cellules du cerveau. Le laboratoire de Roth a montré pour la première fois que le LSD n’est absolument pas éliminé par lavage des récepteurs de sérotonine situés dans la membrane des cellules cérébrales en quelques heures.
Bien que d’autres laboratoires aient rapporté que le LSD « se lave » du liquide cérébral en quatre heures, de telles expériences ne pouvaient pas déterminer ce qui se passait sur ou à l’intérieur des cellules cérébrales.
Comment cette drogue populaire provoque des effets si puissants est restée un mystère depuis que le scientifique suisse Albert Hofmann a synthétisé et dosé accidentellement le LSD pour en signaler les effets en 1938. Aujourd’hui, grâce au travail du laboratoire de Roth, les scientifiques peuvent commencer à analyser comment la drogue déclenche une réaction aussi spectaculaire dans le cerveau, au moment même où les communautés scientifique et médicale renouvellent leur intérêt pour cette drogue en tant que traitement potentiel d’un certain nombre d’affections, comme les maux de tête en grappe, la toxicomanie et l’anxiété associée à des conditions potentiellement mortelles.
La résolution de la structure du LSD pourrait aider les développeurs de médicaments à concevoir de meilleurs médicaments psychiatriques avec moins d’effets secondaires. En outre, bien que le LSD soit illégal, il reste une drogue récréative populaire et pas seulement pour ses effets les plus puissants. Certaines personnes – plus particulièrement les développeurs de technologie de la Silicon Valley et d’ailleurs – rapportent avoir « microdosé » le LSD pour stimuler la créativité, soulager le stress et les aider à résoudre des problèmes, tout en évitant ses effets hallucinogènes.
Une personne sur 10 aux États-Unis – des dizaines de millions de personnes – a déclaré avoir utilisé le LSD au moins une fois dans sa vie. « Environ 3 % de tous les lycéens – qui sont à un âge où leur cerveau est encore en développement – ont déclaré l’avoir essayé », a déclaré Roth. « Et bien que la drogue soit utilisée depuis longtemps, nous n’en savons pas tant que ça sur le sujet. »
Avant de devenir professeur et chercheur en pharmacologie, Roth était un psychiatre spécialisé dans la schizophrénie. Des patients rapportaient parfois que leur première crise de schizophrénie s’était produite alors qu’ils prenaient du LSD.
« Ils n’ont plus jamais été les mêmes », a déclaré Roth. « Bien que cela soit rare, cela a été rapporté. Les gens rapportent également des flashbacks et le LSD est une drogue extrêmement puissante. Donc pour ces raisons, ainsi que pour son potentiel dans le cadre d’un traitement thérapeutique, le LSD est scientifiquement intéressant. »
Depuis deux décennies, le laboratoire de Roth – d’abord à la Case Western Research University puis à son arrivée à l’UNC en 2005 – essayait de cristalliser le LSD attaché à son récepteur par une série d’expériences fastidieuses et infructueuses. D’autres ont également essayé. Sans cristaux, personne ne serait en mesure de voir à quoi ressemblerait le LSD lié à un récepteur.
« Obtenir des cristaux d’un composé connu lié à son récepteur est incroyablement difficile », a déclaré Roth, qui est également directeur du programme de dépistage des drogues psychoactives de l’Institut national de la santé mentale hébergé à l’UNC. « Dans certains cas, c’est presque impossible. »
Pendant les dernières années, sous la direction de Roth, la tâche est revenue à Wacker, qui a été le premier scientifique à déterminer la structure cristalline d’un récepteur de la sérotonine. C’était il y a près de quatre ans, alors qu’il était étudiant diplômé dans le laboratoire de Ray Stevens, PhD, anciennement au Scripps Institute.
Il y a quelques raisons pour lesquelles la cristallisation du LSD lié à un récepteur est difficile. La première est le manque de matériel ; les récepteurs doivent être produits en laboratoire en utilisant un certain nombre d’astuces telles que la génération d’un virus qui infecte les cellules et génère le récepteur. Deuxièmement, les récepteurs sont incroyablement flexibles, même lorsque des composés tels que le LSD leur sont liés ; les récepteurs ne veulent pas rester immobiles. Troisièmement, contrairement à, disons, une molécule d’eau, un récepteur de sérotonine est très complexe et composé de milliers d’atomes.
« Nous avons besoin de beaucoup de récepteurs pour générer une image en raison de leur petite taille – beaucoup plus petite que la longueur d’onde de la lumière visible. »
Wacker a expliqué : « Nous avons besoin de beaucoup de récepteurs pour générer une image en raison de leur petite taille – beaucoup plus petite que la longueur d’onde de la lumière visible. Au lieu de cela, nous utilisons des rayons X, mais pour que cela fonctionne, il faut que tous ces récepteurs soient parfaitement immobiles, et qu’ils le soient tous exactement de la même manière, et c’est ce qui se passe dans les cristaux. Ainsi, même si vous créez un grand nombre de récepteurs de la sérotonine et que vous tentez de les cristalliser, un récepteur peut se contracter dans une direction, un autre dans une autre, un troisième peut ne pas être lié au LSD, et un quatrième peut avoir un couvercle qui bouge un peu plus que les autres récepteurs. Donc, nous devons dissoudre tous ces récepteurs dans l’eau et ensuite retirer lentement l’eau. La température doit être parfaite. Ensuite, nous devons employer toutes sortes d’astuces expérimentales pour continuer à extraire l’eau et convaincre les molécules de rester immobiles afin qu’elles veuillent se cristalliser. »
C’est un peu comme laisser une soupe reposer toute la nuit, a déclaré Wacker. Vous remarquerez des cristaux de sel au fond. C’est parce que le sel dans la soupe est dissous dans l’eau, mais ensuite, comme l’eau s’est lentement évaporée au fil du temps, les molécules de sel s’accrochent les unes aux autres pour rester stables. Le résultat : des cristaux.
Mais les récepteurs de sérotonine ne sont pas de la soupe. Obtenir des cristaux de sérotonine-LSD a pris deux ans à Wacker et ses collègues, mais une fois qu’ils ont obtenu des cristaux, les récepteurs de sérotonine avec le LSD étaient serrés les uns contre les autres. Et cela leur a permis de tirer des rayons X sur les récepteurs, ce qui leur a permis de créer des images de résolution atomique.
Puis le chercheur postdoctoral de l’UNC, John McCorvy, PhD, a découvert que le couvercle était la clé de la liaison du LSD à son récepteur de sérotonine. McCorvy et ses collègues ont créé des récepteurs mutants avec des couvercles plus souples, et ils ont constaté que le LSD se liait plus rapidement et se détachait aussi plus facilement du récepteur. Ils ont également remarqué que les temps de liaison plus courts entraînaient des schémas de signalisation différents à l’intérieur des cellules. Ces différents schémas signifient probablement que les effets du LSD auraient été différents des effets typiques avec le couvercle bien fixé.
Ron Dror, PhD, et son équipe à Stanford ont utilisé des simulations informatiques pour confirmer que c’est ce qui pourrait se produire lorsque le LSD engage sa protéine réceptrice dans un cerveau humain.
« Il existe un médicament contre les maux de tête qui se lie au même récepteur que le LSD », a déclaré Dror. « Les deux médicaments se lient dans la même poche du récepteur, mais la forme de cette poche de liaison est différente lorsqu’un médicament ou l’autre est lié. Nous avons utilisé des simulations informatiques pour aider à expliquer pourquoi les deux médicaments favorisent des formes de poche de liaison différentes.
Un autre aspect de ce travail de calcul s’est concentré sur le fait que le site du récepteur n’est pas statique – le récepteur et le médicament sont tous deux très dynamiques. » Ils se tortillent tout le temps, a déclaré Dror. « On a observé depuis longtemps que les voyages sous LSD sont longs. Les simulations ont permis d’expliquer pourquoi le récepteur s’accroche au LSD aussi longtemps malgré le fait qu’ils aient une connexion aussi dynamique. »
Roth a déclaré : « Nous ne préconisons pas l’utilisation du LSD ; il est potentiellement très dangereux. Mais il pourrait avoir des utilisations médicinales potentielles, dont certaines ont été rapportées dans la littérature médicale il y a des décennies. Maintenant que nous avons résolu la structure du LSD lié à un récepteur, nous apprenons ce qui le rend si puissant. »
Wacker a ajouté : « Je pense qu’il est important pour l’industrie pharmaceutique de comprendre que si vous modifiez un seul aspect minuscule de tout composé, vous pourriez affecter la façon dont il se place dans le récepteur. Et par conséquent, vous pourriez affecter la façon dont le composé fonctionne »
Le National Institute of Mental Health, une bourse de recherche de la faculté Terman et la chaire distinguée de pharmacologie Michael Hooker à l’UNC ont financé cette recherche.
Les autres auteurs sont les associés de recherche de l’UNC David Nichols, PhD, Sheng Wang, PhD, Tao Che, PhD ; les étudiants diplômés de l’UNC Katherine Lansu et Zachary Schools ; l’étudiant diplômé de Stanford Robin Betz et le boursier postdoctoral de Stanford A. J. Venkatakrishnan, PhD ; et Brian Shoichet, PhD, professeur de chimie pharmaceutique à l’Université de Californie-San Francisco, et le postdoc de l’UCSF Anat Levit, PhD.