Vero ermafroditismo
Disturbi ovotesticolari dello sviluppo sessuale: 46,XX/46,XY Chimerismo e varianti
La diagnosi di DSD ovotesticolare (vero ermafroditismo) richiede la presenza di tessuto ovarico (contenente follicoli) e testicolare nella stessa gonade o in quella opposta (Fig. 23-17; vedi Tabella 23-4). Lo stroma gonadico disposto in vortici, simile a quello che si trova nell’ovaio ma privo di ovociti, è un reperto comune nei testicoli disgenetici o streak e non è considerato una prova sufficiente per designare la gonade rudimentale come un’ovaia.
Il DSD ovotesticolare è una condizione non comune che è stata riportata in circa 500 individui in tutto il mondo e nella nostra esperienza si verifica in circa l’1% dei bambini inviati a causa di genitali atipici. Sebbene il chimerismo 46,XX/46,XY (a volte causato dalla doppia fecondazione o dalla fusione degli ovuli; vedere “Sesso cromosomico”) si verifichi in una parte di questi pazienti, specialmente in Nord America e in Europa, la maggior parte degli individui con questa condizione non ha un chimerismo 46,XX/46,XY (Tabella 23-5).218 Piuttosto, la maggior parte dei pazienti con DSD ovotesticolare, specialmente quelli dell’Africa meridionale e occidentale, hanno un cariotipo 46,XX.218,219 La base molecolare di questo disturbo non è nota. Rare cause genetiche includono la traslocazione SRY (anche se di solito questa causa il DSD testicolare 46,XX), mutazioni RSPO1 (in associazione con ipercheratoderma palmare-plantare e tumori della pelle), e alterazioni cromosomiche che causano l’upregolazione dell’espressione di SOX9 (cromosoma 17q24).220,221 Il DSD ovotesticolare associato a un cariotipo 46,XY è molto meno prevalente e può rappresentare un mosaicismo gonadico criptico per una delezione del cromosoma Y o una mutazione precoce del gene che determina il sesso. I pazienti con DSD ovotesticolare possono essere sottoclassificati in base al tipo e alla posizione delle gonadi.4 I casi laterali (20%) hanno un testicolo su un lato e un’ovaia sull’altro. I casi bilaterali (30%) hanno tessuto testicolare e ovarico presente bilateralmente, di solito come ovociti. I casi unilaterali (50%) hanno un ovotesto presente da un lato e un’ovaia o un testicolo dall’altro. L’ovaio (o l’ovotesto) si trova più frequentemente sul lato sinistro del corpo, mentre il testicolo (o l’ovotesto) si trova più spesso a destra. Un’ovaia è probabile che si trovi nella sua posizione anatomica normale, mentre un testicolo o un ovotesto può essere ovunque lungo il percorso di discesa testicolare e si trova spesso nella regione inguinale destra.
La differenziazione del tratto genitale e lo sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie variano nel DSD ovotesticolare.222-223 La maggior parte dei pazienti che si presentano presto hanno genitali ambigui o ipospadia significativa. Il criptorchidismo è comune, ma almeno una gonade è palpabile, di solito nella piega labioscrotale o nella regione inguinale, e spesso associata a un’ernia inguinale. La differenziazione dei dotti genitali di solito segue quella della gonade, e un emiero o un utero rudimentale è spesso presente sul lato dell’ovaio o dell’ovotesto.
Lo sviluppo del seno al momento della pubertà è comune nel DSD ovotestuale.223 Le mestruazioni si verificano in una percentuale significativa di casi, e l’ovulazione e la gravidanza sono state riportate in un certo numero di pazienti con un cariotipo 46,XX, soprattutto quando è presente un ovaio. Tuttavia, la progressiva androgenizzazione può verificarsi nelle ragazze con tessuto testicolare, che può portare a cambiamenti di voce e allargamento del clitoride durante l’adolescenza se non trattata. Gli individui allevati come maschi spesso presentano ipospadia e testicoli non discesi, anche se sono stati riportati ovotesti scrotali bilaterali. Questi individui possono sperimentare una significativa estrogenizzazione al momento della pubertà e possono avere ematuria ciclica se è presente un utero. La spermatogenesi è rara e la fibrosi interstiziale del testicolo è comune. La fertilità richiede geni del cromosoma Y diversi da SRY, quindi i ragazzi con 46,XX DSD ovotesticolare saranno sterili.
Anche se il DSD ovotesticolare è raro, la diagnosi dovrebbe essere considerata in tutti i pazienti con genitali ambigui. Un cariotipo 46,XX/46,XY supporta fortemente la diagnosi, ma il rilevamento di un cariotipo 46,XX o 46,XY non esclude la diagnosi, soprattutto se un bambino 46,XX ha asimmetria genitale. L’imaging pelvico con ultrasuoni o risonanza magnetica (MRI) è utile per visualizzare i genitali interni. La presenza di tessuto testicolare può essere rilevata dalla misurazione del testosterone basale, dell’AMH e dell’inibina B nei primi mesi di vita e dalla misurazione dell’AMH basale in seguito. Il tessuto ovarico è più difficile da rilevare nella prima infanzia, anche se l’estradiolo, l’inibina A e la risposta follicolare all’iniezione ripetuta di FSH umano ricombinante possono fornire informazioni utili.187 L’esame sotto anestesia e la laparoscopia possono fornire le informazioni più dettagliate sulle strutture interne e consentire una biopsia per confermare la diagnosi di DSD ovotesticolare quando sono state escluse altre forme di DSD.224,225 Tuttavia, la biopsia a volte non campiona tutti i tessuti presenti in una gonade.225
La gestione del DSD ovotesticolare dipende dall’età alla diagnosi, dallo sviluppo genitale, dalle strutture interne e dalla capacità riproduttiva. L’assegnazione maschile o femminile può essere appropriata per il giovane neonato in cui non è stata stabilita una forte identità di genere. Gli individui con un cariotipo 46,XX e un utero hanno probabilmente un tessuto ovarico funzionale e l’assegnazione femminile è probabilmente appropriata. Il tessuto testicolare potenzialmente funzionale dovrebbe essere rimosso prima della pubertà e monitorato post-operatoriamente misurando i livelli sierici di AMH o dimostrando una mancanza di risposta del testosterone alla stimolazione con hCG. Il rischio di trasformazione maligna nel tessuto ovarico di pazienti 46,XX non è noto.
Un’assegnazione di genere maschile può essere più appropriata se c’è un ragionevole sviluppo fallico e tessuto testicolare, e le strutture mülleriane sono assenti o molto poco formate. Il tessuto ovarico viene solitamente rimosso per prevenire l’estrogenizzazione alla pubertà, e le strutture mülleriane residue possono essere rimosse da un chirurgo esperto, se opportuno. La prevalenza di gonadoblastoma o germinoma nel tessuto testicolare di pazienti con DSD ovotesticolare 46,XX è stata stimata dal 3% al 4%. Poiché il tessuto ovotesticolare è solitamente disgenetico, è stata raccomandata la rimozione di questo tessuto testicolare.22 Tuttavia, la gestione di un testicolo istologicamente normale e posizionato scrotalmente è più difficile, e un attento monitoraggio e la biopsia per il carcinoma in situ nell’adolescenza può essere una strategia appropriata, soprattutto se viene prodotto testosterone endogeno.
L’identità di genere è una considerazione importante nei pazienti con DSD ovotesticolare che si presentano per la prima volta nella tarda infanzia o nell’adolescenza a causa dell’androgenizzazione nelle ragazze o dell’estrogenizzazione nei ragazzi. Nella maggior parte dei casi, l’identità di genere è coerente con il sesso di allevamento. Dopo una consulenza appropriata, la gonade discordante e il tessuto disgenetico dovrebbero essere rimossi per prevenire l’ulteriore androgenizzazione nelle ragazze e l’estrogenizzazione nei ragazzi. L’integrazione di ormoni sessuali può essere necessaria per il completo sviluppo puberale.