これが脳細胞のセロトニン受容体に結合したLSDだ
舌の上に小さな酸のタブが乗っている。 幻覚とサイケデリックな体験の一日旅行 UNC医学部の研究者たちは、脳細胞のヒト・セロトニン受容体に結合したリゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）の活性状態がどのようなものかを初めて正確に発見し、その初の結晶構造から、LSDの精神作用がなぜ長く続くのかを知る大きな手がかりを得ました。
「LSDのような薬物がどのように作用するかについては、さまざまなレベルの理解があります」とRoth氏は述べました。 「最も基本的なレベルは、薬物が細胞上の受容体にどのように結合するかを見つけることです。 そのためには、構造を解き明かすしかない。 そのためには、ゴールドスタンダードであるX線結晶構造解析が必要です」
これが、Roth教授の研究チームが達成したことであり、受容体に結合したLSDを本質的に「凍結」させ、彼のチームが結晶構造画像を撮影することができたのです。 LSDが脳細胞のセロトニン受容体に結合すると、受容体の一部が蓋のように薬物分子の上に折り重なるので、LSD分子は所定の位置に固定されることがわかったのです。 4079>
「この蓋が、LSDの効果が長く続く理由だと思われます」と、UNCエシェルマン薬学大学院で兼任しているRoth教授は述べています。 「LSDは受容体に取り込まれるのに長い時間がかかり、一度取り込まれると離れません。 そして、その理由はこの蓋にある」
とはいえ、最終的にはアシッドトリップは終了する。 LSD分子の中には、蓋が移動することで受容体から飛び出すものがある。 4079>
博士研究員のDaniel Wacker博士とSheng Wang博士は、セロトニン受容体に結合したLSDを結晶化し、それがなぜそれほど長く結合したままなのかを発見する実験を主導しました。 「セロトニンは、明らかに、脳細胞のこの受容体に当たります」と、ワッカーは述べています。 「しかし、我々の実験は、セロトニンがLSDと同じようにこの蓋と相互作用しないことを示しています」
他の研究室では、LSDが4時間以内に脳液から「洗い流される」と報告していますが、そのような実験は、脳細胞の上または中で何が起こっているかを決定することはできませんでした。 Rothの研究室は、LSDが数時間で脳細胞の膜内にあるセロトニン受容体から洗い流されることはとてもないことを初めて示しました。
他の研究室は、LSDが4時間以内に脳の液体から「洗い流される」と報告していますが、そうした実験では脳細胞の上や内側で何が起こっているのかを判断することはできませんでした。
この人気のある薬物が、どのようにしてこれほど強力な効果を引き起こすのかは、1938年にスイスの科学者アルバート・ホフマンが初めてLSDを偶然合成して投与し、その効果を報告して以来、謎のままでした。 LSDの構造を解明することは、薬物開発者が副作用の少ないより良い精神科治療薬を設計するのに役立つと考えられます。 また、LSD は違法ですが、依然として人気のある娯楽用麻薬であり、その最も強力な効果だけが目的ではありません。 4079>
アメリカでは10人に1人、つまり何千万人もの人々が、人生で少なくとも一度はLSDを使用したと報告しています。 「脳がまだ発達している年頃の高校生の約3パーセントが試したことがあると報告しています」とRoth氏は言います。 「そして、この薬物は長い間使用されてきましたが、私たちはそれについてそれほど多くを知りません」
薬学教授および研究者になる前、ロスは精神分裂病を専門とする精神科医でありました。 患者は時折、LSDを使用しているときに初めて精神分裂病になったと報告することがありました」
「彼らは二度と同じ状態になることはありませんでした」とRothは述べています。 「これはまれなことではあるが、報告されている。 また、フラッシュバックも報告されており、LSDは非常に強力な薬物です。 そのような理由から、治療の一環としての可能性とともに、LSD は科学的に興味深いものです」
20年間、Rothの研究室は、最初はケースウェスタン研究大学で、その後2005年にUNCに到着してからは、一連の退屈で失敗した実験を通して、受容体と結びついたLSDを結晶化しようと試みています。 他の研究者も挑戦している。 結晶がなければ、受容体に結合したLSDがどのようなものか、誰も見ることができません。
「受容体に結合した既知の化合物の結晶を得ることは、信じられないほど困難です」と、UNCにある国立精神衛生研究所の精神作用薬スクリーニング・プログラムのディレクターでもあるRothは述べています。 「4079>
過去数年間、ロスの指導の下、この仕事は、セロトニン受容体の結晶構造を決定した最初の科学者であるワッカーに任されました。 それは4年近く前、かつてスクリプス研究所にいたレイ・スティーブンス博士の研究室の大学院生としてでした。
受容体に結合したLSDの結晶化が難しいのには、いくつかの理由があります。 受容体は、細胞に感染して受容体を生成するウイルスを生成するなどの多くのトリックを使って、研究室で生成される必要があるのです。 第二に、LSDのような化合物が結合していても、受容体は驚くほど柔軟で、じっとしていようとしない。 4079>
「可視光の波長よりもはるかに小さい小さなサイズのため、画像を生成するためには多くの受容体が必要です」
Wacker は説明します。 「私たちは、可視光線の波長よりもはるかに小さい小さなサイズであるため、画像を生成するために多くのレセプターを必要とします。 その代わりに、私たちはX線を使いますが、そのためには、これらの受容体のすべてが完全に静止している必要があり、また、すべてが同じように静止している必要があります。 ですから、たくさんのセロトニン受容体を作って結晶化しようとしても、ある受容体はある方向に痙攣し、別の受容体は別の方向に痙攣し、3番目の受容体はLSDと結合していないかもしれないし、4番目の受容体は他の受容体よりも少し動く蓋があるかもしれません。 ですから、これらの受容体をすべて水に溶かして、ゆっくりと水を取り除いていく必要があります。 温度もちょうどよくする必要があります。 そして、水を抜き続け、分子が結晶化したくなるようにじっと座っているように説得するために、あらゆる種類の実験的トリックを用いる必要があります」
これはスープを一晩寝かせるようなものだと、Wacker氏は言います。 底に塩の結晶があるのがわかると思います。 これは、スープの中の塩が水に溶けているのですが、時間が経って水がゆっくりと蒸発するにつれて、塩の分子が互いにくっついて安定した状態を保つようになったからなのです。 4079>
しかし、セロトニン受容体はスープではありません。 セロトニン-LSD結晶を得るのに、Wackerたちは2年かかりましたが、いったん結晶を得ると、LSDを持つセロトニン受容体はぎっしりと詰まっていました。 そしてそのおかげで、彼らは受容体にX線を照射し、原子レベルの分解能の画像を作成することができました。
その後、UNCの博士研究員であるJohn McCorvy博士が、LSDがそのセロトニン受容体に結合する鍵は蓋であることを発見したのです。 マコーヴィー教授らは、蓋がより平らな変異受容体を作製し、LSDがより速く結合し、また、より簡単に受容体から離れることを発見しました。 また、結合時間が短いほど、細胞内のシグナル伝達のパターンが異なることにも気づいた。 4079>
スタンフォード大学のロン・ドロール博士とそのチームは、コンピュータ・シミュレーションを用いて、LSDが人間の脳の中でその受容体タンパク質と結合すると、このようなことが起こるかもしれないことを確認しました。 「この2つの薬は同じ受容体ポケットに結合しますが、その結合ポケットの形は、一方の薬が結合したときともう一方の薬が結合したときで異なっています。 4079>
このコンピュータ・シミュレーションのもうひとつの側面は、受容体部位が静的でないという事実に焦点を当てたことです。 「受容体と薬物はともに非常に動的なものです。 「LSDの旅行が長いことは長い間観察されてきた。 このシミュレーションは、受容体がこれほど動的な接続をしているにもかかわらず、なぜこれほど長くLSDを保持するのかを説明するのに役立ちました」
Rothは、「我々はLSDの使用を推奨していません。 しかし、潜在的な薬効がある可能性があり、そのいくつかは数十年前に医学文献で報告されています。 受容体に結合したLSDの構造が解明された今、何がそれほど強力なのかがわかってきました」
Wacker はさらに、「製薬業界にとって、あらゆる化合物のほんの一面に手を加えれば、それが受容体に収まる方法に影響を与えるかもしれないことを理解することが重要だと思います」と述べました。 その結果、化合物の作用に影響を与えるかもしれません」
国立精神衛生研究所、ターマン教授研究員、およびUNCのマイケル・フッカー薬理学特別講座が、この研究に資金を提供しました。
他の著者には、UNC の研究員である David Nichols 博士、Sheng Wang 博士、Tao Che 博士、UNC 大学院生の Katherine Lansu および Zachary Schools、スタンフォード大学院生の Robin Betz およびスタンフォード博士研究員の A. J. Venkatakrishnan 博士、カリフォルニア大学サンフランシスコ校医薬化学教授の Brian Shoichet 博士および UCSF ポスドクの Anat Levit 博士が含まれます。