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血圧の塩分感受性という概念
食塩摂取に対する血圧反応は、高血圧の人はもちろん、正常血圧の人でも異なるという証拠がかなりある。 食塩を多く摂取しても動脈血圧を上昇させることなく効果的に排泄できる人と、動脈血圧を上昇させることなく効果的に排泄できない人とがいる。 食塩摂取量を効果的に排泄できる前者を「食塩感受性」、できない後者を「食塩非感受性」と呼ぶ。 1958年Straussらによる先行研究29)では、食塩摂取量を10〜150mmol/dayまで段階的に増加させたヒトにおいて、食塩摂取量と腎臓からのナトリウム排泄量の日間関係が明らかにされた。 この研究では、腎臓からのナトリウム排泄速度がナトリウム摂取速度と等しくなるまで（すなわち、ナトリウムバランスが達成されるまで）に約5日間を要した。 塩分感受性は、一定量のナトリウムを排泄するために高い動脈圧を必要とする腎機能の変化を特徴とし、圧力-ナトリウム排泄関係の勾配の減少として表される。 このようなナトリウム摂取量の増加に伴うナトリウムおよび水分の保持量が体重増加につながることが示された30)。 しかし、残念ながら塩分感受性の普遍的な定義はなく、塩分感受性の評価方法も研究によって様々である。 多くの研究では、塩分感受性はナトリウム摂取量の減少または増加に対応する平均血圧の急性変化と定義されている。 動物実験では容易に決定できるが、ヒトでこのような測定を行うことは現実的には非常に困難である。 通常、食塩感受性は任意に高塩分食時の血圧が低塩分食時に比べて10%以上上昇することと定義される。
1962年にDahl5)は正常ラットの食塩負荷に対する血圧反応にばらつきがあることを明らかにした。 高塩分摂取に対する血圧反応の最も高いラットと最も低いラットを近親交配することにより、Dahlは塩感受性(SS)系統と塩抵抗性(SR)系統の2つのラットを開発することに成功した。 前者は8%塩化ナトリウム食を与えると時間とともに高血圧になるが、後者は高ナトリウム食に反応しても高血圧にならない5)。 同様の動物実験が、遺伝学的に最も近い親戚であるチンパンジーでも行われている。 チンパンジーは普段は塩分の少ない食事を摂っているが、塩分摂取量を現代人（〜15g/日）にまで増やして20ヶ月間続けると、高血圧を発症する。 ヒトと同様に、高塩分食でも高血圧を発症しないチンパンジーもいる。 血圧の上昇は緩やかで、高塩分食を開始してから1年半経っても上昇を続けていた。 さらに、15g/日程度の塩分を含む食事から0.5g/日に減塩すると、6ヵ月後には血圧値は元のレベルに戻った。 また、このような塩分摂取量の変化に反応するチンパンジーがいることは明らかで、コホートの60％が高血圧になったのに対し、40％は高塩分摂取に抵抗性を保っていた。 チンパンジーの実験は本態性高血圧が高塩分摂取に起因することを強く示唆した6)。
ヒトでは、19781年に川崎らが本態性高血圧の患者群でナトリウム負荷に対する血圧反応に大きなばらつきがあることをいち早く認めている7)。 彼らは19人の高血圧患者を対象に、「正常」（109mmol/d）、「低」（9mmol/d）、そして「高」（249mmol/d）のナトリウム摂取後を観察した。 食塩制限により血圧は集団全体で有意に低下し（p<0.05）、高塩分摂取期後にはベースラインレベルまで有意に上昇した（p<0.05）。 低塩分期と高塩分期の血圧を比較すると、1名を除くすべての被験者が上昇を示した。 そこで研究者らは任意に2群に分け、一方は低塩分摂取期と高塩分摂取期を比較したときに平均動脈圧が10％以上上昇した食塩感受性群（n=9）、もう一方は食塩負荷による血圧上昇が小さい無塩感受性群（n=10）に分類した。 この反応に基づいて高血圧患者は食塩感受性と非食塩感受性のいずれかに分類された。
翌年、高血圧患者におけるこれらの観察は、ナトリウム摂取量を10～1500mmol/日の範囲で漸増させた個人における研究によって正常血圧集団に拡大された18）。 Luftら18)は、16人の正常血圧の若い男性を対象に、7日間10mmol/日のナトリウムを摂取した後、300、600または800、1,200または1,500mmol/日の3日間を連続して摂取し、血圧を測定しています。 収縮期および拡張期血圧は、ナトリウム摂取量10mEq/24時間レベルの113±2/69±2mmHg（SEM）から、ナトリウム摂取量1,500mEq/24時間レベルの131±4/85±3mmHgに上昇した（p＜1371＞0.001）。 心指数は2.6±0.1から3.6±0.3 l/min/m2へと協調的に増加した（p＜1371＞0.001）。 UNaVと血圧の関係を線形および二次回帰分析した結果、黒人は白人に比べてナトリウム負荷で血圧が高くなった。 ナトリウム負荷は有意なカリウレシスを引き起こし、白人の方が黒人より大きかった。 6人の被験者にカリウム補給をしながら再試験を行った。 最初の反応と比較して、血圧の上昇はより少なく（p<0.02）、ナトリウム摂取量が1,500mEq/24hrのレベルではより大きなナトリウム利尿が現れた（p<0.02）。 7306>
その後、Weinbergerら19)は、378人の正常血圧者と198人の高血圧者を対象に、2つのアプローチで評価した。 血圧は2Lの正常生理食塩水(0.9%)を静脈内注入した後と、低ナトリウム食とフロセミド投与によってナトリウムと体積を減少させた後に測定された。 彼らは任意に2群に分け、ナトリウムと体積減少後に平均動脈圧が10mmHg以上低下した者をナトリウム感受性、5mmHg以下の低下（圧上昇を含む）の者をナトリウム抵抗性とした。 2番目の研究では、74人の正常血圧の被験者を対象に、適度な食事性ナトリウム制限に対する血圧反応を利用し、ナトリウム感受性と抵抗性を同定した。 両研究とも、反応は不均一であった。 最初の研究では、正常血圧の被験者と比較して、高血圧の被験者が有意に多くナトリウム感受性であった（p<0.001）。 血漿レニン活性（低、正常、高）は、ナトリウム反応を予測しなかった。 両群とも、ナトリウム感受性者はナトリウム抵抗性者より有意に高齢で（p<0.001）、ベースラインのレニン値が低かった。 ナトリウムおよび容量減少後の平均動脈圧の変化に関連する因子として、ベースライン圧（r=-0.54、p<0.001）および年齢（正常血圧群ではr=0.16、p=0.002、高血圧群ではr=0.28、p<0.001）などが挙げられた。 食事性ナトリウム制限に対する反応は，ベースライン血圧（r=0.61，p0.001未満）および初期尿中ナトリウム排泄量（r=0.27，p<0.01）とも相関していた。 以上の基準により、本研究では高血圧患者の51％、正常血圧患者の26％がナトリウム感受性であることが判明した。 また、このプロトコルを12ヶ月以内に2回、追加の被験者に実施し、血圧の反応を観察した31)。 2回調査した28人の被験者で血圧反応は再現性があった（r=0.56, p<0.002）。 4名の被験者が塩反応状態を変化させ、6名が再試験で不定となった。 また、その後の研究において、これらの研究者は、体積膨張-収縮プロトコルの血圧反応と低ナトリウム食に反応して観察される血圧の変化とが有意に相関することを示した32)。 これは、同一人物の血圧の塩分応答を評価するための2つの異なる技術を比較した唯一の発表された研究である。 彼らは、食塩感受性は再現性のある現象であり、加齢に伴う血圧の上昇と関連していると結論づけた。 それ以来、ヒトの血圧の塩分感受性を調べるために、生理食塩水を静脈内投与して塩分を負荷し、フロセミドを投与して塩分を除去する急性プロトコルの血圧応答を調べるなど、さまざまなプロトコルが用いられている33,34)。
GenSalt試験35)では、低ナトリウム食（食塩3g、ナトリウム51.3mmol/日）を7日間、その後高ナトリウム食（食塩18g、ナトリウム307.8mmol/日）を7日間行い、それぞれの介入期の最後の3日間に3回血圧測定を実施した。 通常5～14日間続く慢性的な低・高ナトリウム食介入に対するBP反応も測定された。 この研究の全体的な目的は、ヒト集団における食事性ナトリウムおよびカリウム摂取に対する個々のBP反応に影響を与える感受性遺伝子を同定することである。 食事性ナトリウム摂取に対する血圧応答は個人差があり-塩分感受性と呼ばれる現象-、この効果の不均質性は完全には解明されていない17,33)。 また、これまでのプロスペクティブコホート研究により、食塩感受性は高血圧および正常血圧者におけるCVDおよび総死亡の強い予測因子であることが示されている36,37)。 GenSalt研究グループは、Genetic Epidemiology Network of Salt Sensitivity (GenSalt) 38)に参加した16歳以上の中国人男女1906人を対象に、性、年齢、ベースラインのBPサブグループ別にナトリウムとカリウムの食事介入に対する血圧反応を調査しました。 この研究では、女性の性別、高齢、およびベースラインBP値の上昇が食事性ナトリウム介入に対するBP反応を増加させることが示された。 さらに、ベースライン血圧値の上昇は、食事性カリウム介入に対するBP反応を増加させる。 したがって、低ナトリウム・高カリウム食は、高血圧症または高血圧症予備群のBP低減に特に有効であり、一方、低ナトリウム食は、女性および高齢者のBP低減により有効であると考えられる38）。 6年後、GuらはGenSalt研究において、以前の487人の参加者を対象にナトリウムとカリウムの食事介入に対するBP反応を再試験した39)。 これは、BPの塩分感受性の長期的な再現性を調査した最初の研究である。 7日間の低ナトリウム食（51.3mmol/d）、7日間の高ナトリウム食（307.8mmol/d）、7日間の高ナトリウム食とカリウムの経口補給（60.0mmol/d）という同一の食事介入プロトコルが、最初の研究と反復研究の両方に適用された。 血圧測定は、ベースライン観察期間の3日間と各介入期間の5、6、7日目にそれぞれ3回ずつ実施した。 ナトリウムとカリウムの24時間尿中排泄量の測定結果から、試験食のコンプライアンスは良好であることが示された。 当初の試験および反復試験における食事介入に対する血圧反応には、高い相関が認められた。 収縮期血圧値の相関係数（95％信頼区間）は、ベースラインで0.77（0.73-0.80）、低ナトリウム時には0.79（0.75-0.82）、高ナトリウム時には0.80（0.77-0.83）、高ナトリウムおよびカリウム補給介入時には0.82（0.79-0.85）だった（すべて、p＜1371＞0.0001）。 収縮期血圧の変化の相関係数は、ベースラインから低ナトリウムまで0.37（0.29-0.44）、低ナトリウムから高ナトリウムまで0.37（0.29-0.44）、高ナトリウムから高ナトリウム＋カリウム補給まで0.28（0.20-0.36）だった（いずれもp＜1371>0.0001）。 これらのデータは、食事によるナトリウムとカリウムの介入に対する血圧の反応は、一般集団において長期的な再現性があり、安定した特性を持つことを示している。 しかし、de LeeuwとKroon40)は編集コメントで、研究の最初と最後の圧力変化の相関係数が非常に低いと論じている。 最初の試験結果で説明できるのは、再試験の結果の20％程度に過ぎないというのである
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