Triple reuptake inhibitors: What to expect from 'mega-antidepressants’
Pierwszym potrójnym inhibitorom wychwytu zwrotnego brakuje jeszcze co najmniej kilku lat do zatwierdzenia, ale ta nowa klasa leków przeciwdepresyjnych stanowi intrygującą strategię leczenia depresji. Kilka firm farmaceutycznych opracowuje te związki, z których co najmniej jeden znajduje się w III fazie badań klinicznych.
Dodanie komponentu wychwytu zwrotnego dopaminy do blokady wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny może zaowocować lekiem przeciwdepresyjnym o szybszym początku działania, większej skuteczności i mniejszej liczbie działań niepożądanych. W tym artykule uaktualniono dotychczasową wiedzę na temat potrójnych inhibitorów wychwytu zwrotnego i zasugerowano ich potencjalną rolę wśród leków przeciwdepresyjnych pierwszego rzutu oraz w leczeniu pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na istniejące leki.
Rola monoamin w depresji
Remisja – brak objawów depresji – jest optymalnym celem w leczeniu depresji. Pacjenci, którzy nie osiągają tego celu, są bardziej narażeni na nawrót choroby i nawrót ten następuje szybciej niż w przypadku pacjentów, u których objawy są leczone aż do uzyskania remisji. Niepełna odpowiedź i opóźniony początek działania ograniczają skuteczność dostępnych leków przeciwdepresyjnych (ramka).1-6
Box
Reakcja na leczenie przeciwdepresyjne. Szacuje się, że 60% do 70% pacjentów z depresją reaguje na leki przeciwdepresyjne, ale tylko 20% do 40% osiąga remisję; 15% pacjentów z depresją nie reaguje na żadne dostępne leki przeciwdepresyjne.1,2
Opóźniony początek działania większości leków przeciwdepresyjnych oznacza, że depresja nie ulega zauważalnej poprawie przez co najmniej 1 tydzień, a zwykle przez 3 tygodnie lub dłużej.3,4 Wielu pacjentów pozostaje znacznie osłabionych podczas tego „opóźnienia terapeutycznego” i może zauważyć, że lek im nie pomaga z takimi oznakami i objawami jak:
- utrwalony smutny nastrój
- zmniejszenie zainteresowania przyjemnymi czynnościami (anhedonia)
- zmiana masy ciała lub apetytu
- zmiana wzorców snu
- trudności w myśleniu lub koncentracji
- poczucie bezwartościowości lub winy
- niski poziom energii, zmęczenie lub zwiększone pobudzenie
- powracające myśli o śmierci lub samobójstwie
- niska samoocena.
.
Najnowsze leki przeciwdepresyjne, takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i podwójne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny są na ogół lepiej tolerowane i łatwiejsze w stosowaniu niż leki trójpierścieniowe i inhibitory monoaminooksydazy. Nawet nowsze leki przeciwdepresyjne mogą jednak powodować działania niepożądane, takie jak przyrost masy ciała i zaburzenia funkcji seksualnych, i mogą nie być bardziej skuteczne niż starsze leki przeciwdepresyjne.5,6
Hipoteza monoaminowa. Chociaż dokładna patofizjologia depresji jest niejasna, to od kilkudziesięciu lat główną hipotezą w badaniach nad depresją jest zaburzenie neuroprzekaźnictwa monoaminergicznego. Hipoteza ta opiera się częściowo na obserwacjach, że leki przeciwdepresyjne zmieniają neurotransmisję monoaminową poprzez ostre efekty farmakologiczne w synapsie.
Trzy główne mechanizmy odpowiadają za ostre działania leków przeciwdepresyjnych na monoaminy:
- zahamowanie monoaminooksydazy, enzymu, który degraduje serotoninę, noradrenalinę i dopaminę
- blokada wychwytu zwrotnego neuroprzekaźnika poprzez wiązanie się z transporterami
- antagonizm presynaptycznych receptorów neuroprzekaźnika, co powoduje wzrost uwalniania neuroprzekaźnika.4
Większość leków przeciwdepresyjnych działa poprzez zwiększenie dostępności synaptycznej serotoniny (np. fluoksetyna i paroksetyna); noradrenaliny (np. reboksetyna); noradrenaliny i serotoniny (np. duloksetyna i wenlafaksyna); lub noradrenaliny, serotoniny i dopaminy (np. fenelzyna). Mimo kontrowersji niektóre dane kliniczne sugerują, że leki przeciwdepresyjne, które zwiększają synaptyczne stężenie zarówno noradrenaliny, jak i serotoniny, mają większą skuteczność i wyższe wskaźniki remisji niż leki przeciwdepresyjne, które działają wybiórczo na noradrenalinę lub serotoninę.7
Inhibitory monoaminooksydazy (MAOI) – jedyne dostępne leki przeciwdepresyjne, o których wiadomo, że zwiększają synaptyczne stężenie noradrenaliny, serotoniny i dopaminy – są zalecane do stosowania u odpowiednio dobranych, opornych na leczenie pacjentów.8 Metaanaliza danych z badań klinicznych sugeruje, że MAOI, takie jak fenelzyna, są szczególnie skuteczne u pacjentów ambulatoryjnych z nietypowymi cechami depresji.9 Mimo to przydatność kliniczna MAOI jest ograniczona przez możliwość wystąpienia poważnych interakcji lekowych.
Inne mechanizmy. Ponieważ działanie synaptyczne dostępnych leków przeciwdepresyjnych na neuroprzekaźnictwo monoaminowe występuje w ciągu kilku godzin od podania, kilkutygodniowe opóźnienie w rozpoczęciu działania terapeutycznego sugeruje, że dysfunkcja monoamin może nie być jedyną przyczyną patofizjologii depresji. Ostatnie badania sugerują, że przewlekłe stosowanie leków przeciwdepresyjnych może powodować zmiany w ekspresji genów, plastyczności neuronów i szlakach sygnałowych, które leżą u podstaw efektu terapeutycznego.10
Nawet leki działające na serotoninę, noradrenalinę i dopaminę pozostają podstawą farmakoterapii depresji.
Trójpierścieniowe inhibitory wychwytu zwrotnego
Badane są nowe leki przeciwdepresyjne, które nie działają bezpośrednio na monoaminy (tab. 1). Kilka klas związków, takich jak antagoniści receptorów neurokininowych i glukokortykoidowych, znajduje się w III fazie badań klinicznych, a ich zatwierdzenie przewiduje się w ciągu 5 lat.11
Tabela 1
Mechanizmy działania wybranych leków przeciwdepresyjnych w fazie rozwoju
| Klasa leków/przedmiot działania | Proponowany mechanizm działania |
|---|---|
| Trójpierścieniowe inhibitory wychwytu zwrotnego | Blokowanie serotoniny, noradrenaliny i dopaminy |
| AntagoniściCRF1 | Blokowanie receptorów dla czynnika uwalniającego kortykotropinę; regulują oś HPA |
| antagoniści receptora NK | Blokowanie receptora substancji P; oferują właściwości antydepresyjne/anksjolityczne |
| Leki działające na glutaminian | Blokują lub modulują receptor NMDA |
| Leki antyglikokortykoidowe | Blokują receptory glukokortykoidowe; modulują sprzężenie zwrotne osi HPA |
| transdukcja sygnału cAMP | zwiększa poziom cAMP; może wpływać na neuroplastyczność |
| cAMP: Cykliczny monofosforan adenozyny | |
| CRF: Czynnik uwalniający kortykotropinę | |
| HPA: Podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś) | |
| NK: Neurokinina | |
| NMDA: N-metylo-D-asparaginian | |
Nawet z tego powodu wiele strategii pozostaje skoncentrowanych na bezpośrednim działaniu na obwody monoaminergiczne, ponieważ ten mechanizm działania jest przekonujący i zrozumiały. Wśród nich są środki, których wprowadzenie na rynek przewiduje się do 2010 r.