Verdadeiro Hermafroditismo
Perturbações Ovotesticulares do Desenvolvimento Sexual: 46,XX/46,XY Quimerismo e Variantes
O diagnóstico de DSD ovotossticular (verdadeiro hermafroditismo) requer a presença de tecido ovariano (contendo folículos) e tecido testicular na mesma gônada ou na gônada oposta (Fig. 23-17; ver Tabela 23-4). O estroma Gonadal arranjado em espiral, semelhante aos encontrados no ovário mas sem oócitos, é um achado comum em testículos disgenéticos ou raiados e não é considerado evidência suficiente para designar a gônada rudimentar como um ovário.
Ovotesticular DSD é uma condição incomum que tem sido relatada em aproximadamente 500 indivíduos em todo o mundo e em nossa experiência ocorre em cerca de 1% dos bebês encaminhados por causa de genitália atípica. Embora o quimero 46,XX/46,XY (às vezes causado por dupla fertilização ou fusão de óvulos; ver “Sexo Cromossômico”) ocorra em uma proporção dessas pacientes, especialmente na América do Norte e Europa, a maioria dos indivíduos com essa condição não tem quimero 46,XX/46,XY (Tabela 23-5).218 Pelo contrário, a maioria das pacientes com DSD ovotípica, especialmente aquelas na África do Sul e Ocidental, tem um cariótipo 46,XX.218,219 A base molecular dessa doença não é conhecida. As causas genéticas raras incluem translocação SRY (embora geralmente cause 46,XX DSD testicular), mutações RSPO1 (em associação com hiperqueratodermia palmar-plantar e tumores cutâneos) e alterações cromossômicas que causam upregulação da expressão da SOX9 (cromossomo 17q24).220.221 A DSD ovotácea associada a um cariótipo 46,XY é muito menos prevalente e pode representar mosaicismo gonadal críptico para uma deleção cromossômica em Y ou mutação gênica determinante do sexo precoce. Pacientes com DSD ovotossticular podem ser subclassificados de acordo com o tipo e localização das gônadas.4 Casos laterais (20%) têm um testículo de um lado e um ovário do outro. Os casos bilaterais (30%) têm tecido testicular e ovariano presentes bilateralmente, geralmente como ovotestes. Casos unilaterais (50%) têm uma ovoteste presente de um lado e um ovário ou testículo do outro. O ovário (ou ovoteste) é mais frequentemente encontrado no lado esquerdo do corpo, enquanto que o testículo (ou ovoteste) é mais frequentemente encontrado no lado direito. É provável que um ovário esteja em sua posição anatômica normal, enquanto um testículo ou ovoteste pode estar em qualquer lugar ao longo da via de descida testicular e é frequentemente encontrado na região inguinal direita.
Diferenciação do trato genital e desenvolvimento de características sexuais secundárias variam na DSD ovotípica.222-223 A maioria das pacientes que apresentam precocemente têm genitália ambígua ou hipospadias significativas. O criptorquidismo é comum, mas pelo menos uma gônada é palpável, geralmente na prega labioscrotal ou região inguinal, e frequentemente associada a uma hérnia inguinal. A diferenciação dos ductos genitais geralmente segue a da gônada, e um hemiútero ou útero rudimentar está freqüentemente presente no lado do ovário ou ovoteste.
O desenvolvimento do útero no momento da puberdade é comum na DSP ovotípica.223 Os sentidos ocorrem em uma proporção significativa dos casos, e a ovulação e a gravidez têm sido relatadas em um número de pacientes com um cariótipo de 46,XX, especialmente quando um ovário está presente. Entretanto, a androgenização progressiva pode ocorrer em meninas com tecido testicular, o que pode resultar em alterações de voz e aumento do clítoris durante a adolescência, se não for tratada. Indivíduos criados como machos freqüentemente apresentam hipospadias e testículos não descidos, embora ovotestes escrotais bilaterais tenham sido relatados. Estes indivíduos podem apresentar estrogenização significativa no momento da puberdade e podem apresentar hematúria cíclica se o útero estiver presente. A espermatogênese é rara, e a fibrose intersticial do testículo é comum. A fertilidade requer outros genes cromossômicos em Y além do SRY, portanto, meninos com 46,XX DSD ovotossômico serão inférteis.
Embora a DSD ovotossômica seja rara, o diagnóstico deve ser considerado em todas as pacientes com genitália ambígua. Um cariótipo 46,XX/46,XY suporta fortemente o diagnóstico, mas a detecção de um cariótipo 46,XX ou 46,XY não exclui o diagnóstico, especialmente se um bebê 46,XX tem assimetria genital. A imagem pélvica com ultra-sonografia ou ressonância magnética (RM) é útil para a visualização da genitália interna. A presença de tecido testicular pode ser detectada pela medição da testosterona basal, HAM e inibição da HAM nos primeiros meses de vida e pela medição da HAM basal a partir daí. O tecido ovariano é mais difícil de ser detectado na primeira infância, embora o estradiol, a inibina A e a resposta folicular à injeção repetida de FSH humana recombinante possam fornecer informações úteis.187 O exame sob anestesia e laparoscopia pode fornecer as informações mais detalhadas sobre estruturas internas e permitir uma biópsia para confirmar o diagnóstico de DSD ovotossticular quando outras formas de DSD tiverem sido excluídas.224.225 No entanto, a biópsia, às vezes, não recolhe todos os tecidos presentes em uma gônada.225
O manejo da DSD ovotossticular depende da idade do diagnóstico, do desenvolvimento genital, das estruturas internas e da capacidade reprodutiva. A designação masculina ou feminina pode ser apropriada para o recém-nascido em que não tenha sido estabelecida uma forte identidade de gênero. Indivíduos com um cariótipo de 46,XX e um útero são susceptíveis de ter tecido ovariano funcional e a afectação feminina é susceptível de ser apropriada. O tecido testicular potencialmente funcional deve ser removido antes da puberdade e monitorado no pós-operatório, medindo os níveis séricos de AMH ou demonstrando falta de resposta de testosterona à estimulação do hCG. O risco de transformação maligna no tecido ovariano de 46,XX pacientes não é conhecido.
Uma atribuição de sexo masculino pode ser mais apropriada se houver desenvolvimento fálico e tecido testicular razoável, e estruturas müllerianas estiverem ausentes ou muito mal formadas. O tecido ovariano é geralmente removido para prevenir a estrogenização na puberdade, e estruturas müllerianas remanescentes podem ser removidas por um cirurgião experiente, se apropriado. A prevalência de gonadoblastoma ou germinoma surgindo no tecido testicular de pacientes com 46,XX DSD ovotesticular foi estimada em 3% a 4%. Como o tecido ovotípico é geralmente disgenético, a remoção deste tecido testicular tem sido defendida.22 Entretanto, o manejo de um testículo histologicamente normal e posicionado de forma escrotatória é mais difícil, e a monitorização cuidadosa e biópsia para carcinoma in situ na adolescência pode ser uma estratégia apropriada, especialmente se a testosterona endógena estiver sendo produzida.
A identidade de gênero é uma consideração importante em pacientes com DSD ovotossuperior que se apresentam pela primeira vez na infância ou adolescência devido à androgenização em meninas ou estrogênização em meninos. Na maioria dos casos, a identidade de gênero é consistente com o sexo da criação. Após um aconselhamento apropriado, a gônada discordante e o tecido disgenético devem ser removidos para prevenir uma maior androgenização em meninas e a estrogênização em meninos. A suplementação com hormônio sexual pode ser necessária para o desenvolvimento completo da puberdade.