Mekanismer för negativa effekter av β-agonister vid astma | Thorax

admin 0 Comments Articles

Mekanismer för negativa effekter av β-agonister vid astma | Thorax

Kortverkande β-agonister (SABA) har under många decennier varit en grundpelare i astmabehandlingen och rekommenderas vid alla grader av astma, eftersom de ger snabb lindring av astmasymtomen genom avslappning av glatt muskulatur och därmed bronkodilatation. Vid alla svårighetsgrader av astma som är allvarligare än lätt intermittent rekommenderas att SABA-läkemedel tas vid behov för att lindra symtomen tillsammans med inhalerade kortikosteroider (ICS) som tas som regelbunden underhållsbehandling. Vid lindrig astma rekommenderas dock SABA som monoterapi utan samtidig ICS-behandling, och vid både lindrig och svårare astma är kraftigt ökad användning av SABA vid astmaexacerbation nästan allmänt förekommande. Här diskuterar vi säkerheten för inhalerad β-agonistmonoterapi vid astma och argumenterar mot fortsatt användning av β-agonistmonoterapi (både kort- och långverkande) i avsaknad av samtidig ICS-behandling i en kombinationsinhalator.

Flera epidemiologiska studier kopplar överanvändning av SABA-behandlingar vid tillfällen av astmaexacerbation till ökad risk för sjukhusvistelse eller dödlighet.1 2 De mekanismer som ligger till grund för denna ökade risk har inte fastställts tydligt, men det är högst troligt att det rör sig om komplexa mekanismer, inklusive förseningar i sökandet av medicinsk vård, potentiella kardiella (takykardi) och metabola (hypokalemi) biverkningar samt möjliga effekter på underliggande astmas svårighetsgrad. Även om fenoterol, det SABA som kopplades till epidemin av astmadödlighet i början av 1980-talet i Nya Zeeland3 och vissa andra länder4 , har större kardiella effekter än andra SABA, tyder minskningen av antalet sjukhusinläggningar på grund av astmaexacerbationer (tillsammans med en minskning av astmadödligheten) efter det att höga doser fenoterol drogs tillbaka från Nya Zeeland 1990, på att minskningen av astmadödligheten inte enbart berodde på minskningen av kardiella/metaboliska biverkningar, utan troligen också på grund av en effekt på sjukdomens svårighetsgrad (för om minskningen av dödligheten berodde på en minskning av hjärtbiverkningar borde antalet sjukhusinläggningar på grund av astmaexacerbationer ha förblivit oförändrat).5

De långverkande β-agonisterna (LABA) introducerades som astmabehandlingar på 1990-talet, och användningen av dem visade sig leda till förbättrad lungfunktion och livskvalitet. Farhågor om eventuella risker i samband med LABA-behandlingen väcktes mycket snart efter att de införts – dessa var inriktade på att regelbundna LABA:er kan minska bronkdilaterande känslighet för β-agonister och framkalla tolerans mot β-agonister, risken för att den symtomreduktion som uppnås med LABA kan minska medvetenheten om astmaaktivitet och därmed leda till minskad användning av ICS-behandling eller minskad medvetenhet om försämrad astmakontroll (maskering)6 och slutligen att om SABA har potential att öka sjukdomens allvarlighetsgrad, kan LABA också ha denna egenskap. Dessa farhågor ökade genom Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) – denna placebokontrollerade studie om säkerheten hos LABA salmeterol hos vuxna med instabil astma visade en statistiskt signifikant, fyrfaldig ökning av astmarelaterade dödsfall med salmeterol.7 Det var inte möjligt att fastställa om risken sträckte sig till patienter som fick samtidig ICS-behandling, och därmed inte heller om risken var begränsad till användning av salmeterol som monoterapi. Mot bakgrund av dessa farhågor krävde Food and Drug Administration (FDA) svartboxvarningar på produktetiketter för både salmeterol och formoterol och rekommenderade att ytterligare forskning behövdes om arten och omfattningen av risken med LABA-behandling.

Dessa data ledde till tre viktiga frågor som rör β-agonistbehandling vid astma. Vad finns det för bevis för att SABA- eller LABA-läkemedel kan öka den underliggande svårighetsgraden av astma, vilka mekanismer kan vara inblandade och vad finns det för bevis för att ICS kan skydda mot en ökning av svårighetsgraden till följd av SABA- eller LABA-behandling?

För en tid sedan visades det att regelbunden användning av SABA signifikant ökar variabiliteten i toppflödet och den bronkiala hyperreaktiviteten jämfört med användning som krävs under studiens inkörningsperiod8 , ökar eosinofila och mastcellsresponser vid allergenutmaning, inducerar icke-specifik bronkial hyperreaktivitet5 och ökar antalet eosinofiler i sputum9 , men mekanismerna som ligger till grund för dessa potentiella negativa effekter är inte kända.

En rapport i detta nummer av Thorax kastar nytt ljus över en potentiell mekanism som kan vara inblandad i de negativa effekterna av β-agonister (se sidan 763). Lommatzsch et al visar att 14 dagars monoterapi med salmeterol signifikant ökade koncentrationerna av BDNF (brain-derived neurotrophic factor) i serum och trombocyter hos patienter med astma.10 Denna ökning upphävdes genom tillägg av ICS flutikason till LABA-behandlingen. Induktionen av BDNF av LABA och skyddet mot denna induktion av ICS bekräftades in vitro och, vilket är viktigt, förändringar i BDNF-koncentrationer i serum och trombocyter i in vivo-studien korrelerade med försämring av luftvägshyperresponsivitet (AHR) efter LABA-monoterapi, medan, som tidigare rapporterats många gånger, när ICS lades till LABA-behandlingen skedde en betydande förbättring av AHR. Eftersom det finns allt fler bevis för att BDNF kan förstärka AHR och eosinofili vid allergisk luftvägsinflammation11 , tyder dessa resultat på att ökad BDNF-produktion kan ligga bakom några av de negativa effekterna av LABA-monoterapi. De tyder också på att samtidig ICS-behandling kan utöva skyddande effekter genom att hämma denna induktion.

Dessa data har slående paralleller med våra egna observationer med en annan proinflammatorisk mediator som är inblandad i astmapatogenesen i en annan experimentell miljö, och dessa två rapporter tyder tillsammans på en gemensam molekylär mekanism som potentiellt kan förklara negativa effekter av β-agonister vid astma. Vi studerade effekterna av β-agonister och ICS på rhinovirusinduktion av interleukin-6 (IL-6) eftersom IL-6 är en proinflammatorisk cytokin och eftersom rhinovirusinfektioner är den främsta orsaken till akuta exacerbationer av astma. Vi observerade att både salmeterol och SABA salbutamol ökade den rhinovirusinducerade IL-6-produktionen; induktionen av IL-6 av salmeterol kunde också induceras direkt av cAMP och av andra cAMP-höjande medel.12 Salmeterol ökade den rhinovirusinducerade IL-6-promotoraktiveringen via en mekanism som är beroende av ett cAMP-responselement (CRE) i IL-6-promotorn. Både SABA:er och LABA:er är välkända för att signalera sina positiva effekter genom att öka de intracellulära nivåerna av cAMP. Dessa data tyder på att potentiella negativa effekter (t.ex. induktion av IL-6) förmedlas via exakt samma mekanism (induktion av cAMP).

Interessant nog regleras BDNF också via ett CRE i dess promotor.13 Även om dessa fakta inte studerades direkt av Lommatzsch och kollegor, tyder de starkt på att induktionen av BDNF av salmeterol troligen har skett via cAMP-beroende induktion av ökad transkription av BDNF mRNA via CRE i BDNF-promotorn. Hur många andra molekyler med potentiella negativa effekter vid astma kan också induceras av cAMP? Svaret är inte känt, men en mycket färsk rapport visar att Th17-celler och IL-17-produktion båda induceras direkt av cAMP.14 Eftersom Th17-celler och IL-17 har potenta proinflammatoriska egenskaper15 är det troligt att induktion av dessa reaktioner genom cAMP-inducerande medel vid akuta exacerbationer av astma skulle öka luftvägsinflammationen ytterligare. Ett antal andra molekyler som är inblandade i astmapatogenesen har också visat sig regleras via ett CRE i deras promotor, däribland cyklooxygenas-2 (COX-2)16 , matrismetalloproteas-2 (MMP-2)17 och mucinerna MUC818 och MUC5AC19 . Dessa uppgifter tyder på att β-agonister, samtidigt som de är bronkdilaterande genom relaxation av glatt muskulatur, kan ha potential att öka luftvägsobstruktionen genom att öka slemhinneinflammation och ödem samtidigt som de täpper till luftvägarna med utsöndrade muciner.

En annan viktig färsk rapport tyder på att antalet andra gener som kan regleras på liknande sätt via CREs (och därför potentiellt induceras av SABA- eller LABA-behandling), kan sträcka sig till hundratals och möjligen tusentals gener, eftersom cAMP response element-binding protein (CREB) visade sig ockupera ∼4000 promotorplatser för humana gener in vivo, inklusive ett stort antal transkriptionsfaktorer och andra gener med potentiellt proinflammatoriska aktiviteter20 . Dessa studier utfördes inte på vävnader/celler i andningsorganen, men ovanstående uppgifter tillsammans gör det tydligt att SABA:er och LABA:er har potential att inducera många andra gener i astmatisk lungvävnad utöver IL-6 och BDNF.

I våra in vitro-studier hämmade ICS flutikason ensamt rhinovirusinduktion av IL-6, och tillsats av flutikason till salmeterol i ekvimolära koncentrationer undertryckte den induktion av IL-6 som observerades med salmeterol, vilket tyder på att ICS kan motverka den induktion av IL-6 som observeras med LABAs. Liknande observationer gjordes av Lommatzsch et al med avseende på BDNF, eftersom flutikason också visades minska BDNF-koncentrationerna när det användes ensamt in vitro, och när det kombinerades med salmeterol blockerade det induktionen av BDNF både in vitro och in vivo.10 Intressant nog har var och en av IL-17, MMP-2, MUC8 och MUC5AC, som rapporterats induceras av cAMP eller via ett CRE i deras promotor i de ovan nämnda studierna,14 17 18 19 oberoende av varandra också visats undertryckas av steroider.21 22 23 Dessa data tyder på att användning av β-agonister/ICS i kombinationsinhalatorer kan ha andra fördelar än att öka följsamheten till ICS-behandling och se till att användningen av ICS ökar vid tillfällen då astmakontrollen försämras. ICS-komponenten kan också blockera direkta genomiska negativa effekter av β-agonister samtidigt som de gynnsamma bronkdilaterande effekterna och synergistiska eller additiva antiinflammatoriska effekter bibehålls24 . 25 Detta undertryckande av direkta negativa effekter kan vara av särskild betydelse vid tider av astmaexacerbation, då ökad användning av β-agonister är så vanlig.

Det krävs snarast ytterligare studier för att ta reda på vilka andra gener än IL-6 och BDNF som induceras av SABA:er och LABA:er i mänskliga celler in vitro, för att avgöra om sådana gener induceras på samma sätt av β-agonister vid astma in vivo, att undersöka vid vilka doser som positiva effekter (bronkdilatation) uppstår (sannolikt låga) och vid vilka doser som negativa effekter uppstår (sannolikt högre), och att definiera vilken roll ICS:er spelar för att motverka dessa negativa effekter.

I väntan på denna ytterligare information verkar det klokt att rekommendera att LABA-behandling endast bör användas i kombinationsinhalatorer så att samtidig ICS-behandling är obligatorisk. Vi anser att det är potentiellt osäkert att förskriva LABA och ICS i separata inhalatorer eftersom patienterna kan (och många gör det troligen) sedan ta LABA-monoterapi genom att inte följa användningen av sin separata ICS-inhalator. Det är troligt att sådan praxis skulle förekomma särskilt vid exacerbation, när önskan om omedelbar symtomlindring blir en drivkraft som styr användningen av astmabehandlingar.

Vad ska vi göra med SABA-behandling? Vi har för närvarande den paradoxen att LABA-användning som monoterapi starkt avråds av alla behandlingsriktlinjer, inklusive American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), British Thoracic Society (BTS) och Global Initiative for Asthma (GINA), medan SABA-monoterapi rekommenderas vid mild astma. Uppgifter fortsätter att visa (vilket de har gjort i många år) att dödlighet fortsätter att inträffa vid lindrig astma i samband med överdriven användning av SABA utan ICS-täckning26 (och Shuaib Nasser personlig kommunikation). Med tanke på att det finns kliniska bevis för skador i samband med β-agonistmonoterapi, nu med ytterligare bevis för induktion av potentiellt skadliga mediatorer, samt en molekylär mekanism som förklarar både denna induktion och en skyddande effekt av ICS mot denna negativa effekt, anser vi att rekommendationerna om att kombinera en β-agonist/ICS i en enda inhalator nu bör utvidgas till att även omfatta SABA-användning vid behandling av astma. Att kombinera ICS med SABA skulle säkerställa att ICS-behandlingen ökas vid tillfällen med ökad sjukdomsaktivitet, samt potentiellt skydda mot negativa effekter av överanvändning av SABA vid astmaexacerbation.