True Hermaphroditism
Ovotesticular Disorders of Sex Development: 46,XX/46,XY Chimerism and Variants
De diagnose van ovotesticulaire DSD (true hermaphroditism) vereist de aanwezigheid van ovariumweefsel (met follikels) en testiculair weefsel in dezelfde of de tegenoverliggende gonade (Fig. 23-17; zie Tabel 23-4). Gonadale stroma gerangschikt in kransen, vergelijkbaar met die in de ovarium maar zonder oöcyten, is een veel voorkomende bevinding in dysgenetische of streak testis en wordt niet beschouwd als voldoende bewijs om de rudimentaire gonade als een ovarium aan te duiden.
Ovotesticulaire DSD is een ongewone aandoening die is gemeld bij ongeveer 500 individuen wereldwijd en in onze ervaring komt het voor bij ongeveer 1% van de baby’s die worden doorverwezen vanwege atypische genitalia. Hoewel 46,XX/46,XY-chimerisme (soms veroorzaakt door dubbele bevruchting of ovumfusie; zie “Chromosomaal geslacht”) bij een deel van deze patiënten voorkomt, vooral in Noord-Amerika en Europa, hebben de meeste personen met deze aandoening geen 46,XX/46,XY-chimerisme (Tabel 23-5).218 In plaats daarvan hebben de meeste patiënten met ovotesticulaire DSD, vooral die in Zuid- en West-Afrika, een 46,XX-karyotype.218,219 De moleculaire basis van deze aandoening is niet bekend. Zeldzame genetische oorzaken zijn onder andere SRY translocatie (hoewel dit meestal 46,XX testiculaire DSD veroorzaakt), RSPO1 mutaties (in associatie met palmar-plantar hyperkeratoderma en huidtumoren), en chromosomale veranderingen die upregulatie van expressie van SOX9 veroorzaken (chromosoom 17q24).220,221 Ovotesticulaire DSD geassocieerd met een 46,XY karyotype komt veel minder vaak voor en kan cryptisch gonadaal mozaïcisme vertegenwoordigen voor een Y-chromosoom deletie of een vroege geslachtsbepalende genmutatie. Patiënten met ovotesticulaire DSD kunnen worden ingedeeld op basis van het type en de locatie van de geslachtsklieren.4 Bij laterale gevallen (20%) is er aan de ene kant een testis en aan de andere kant een eierstok. In bilaterale gevallen (30%) zijn testikel- en ovariumweefsel bilateraal aanwezig, meestal als ovotestes. In unilaterale gevallen (50%) is aan de ene kant een ovotestis aanwezig en aan de andere kant een eierstok of testis. De eierstok (of ovotestis) wordt vaker aan de linkerzijde van het lichaam aangetroffen, terwijl de testis (of ovotestis) vaker aan de rechterzijde wordt aangetroffen. Een eierstok bevindt zich waarschijnlijk op zijn normale anatomische plaats, terwijl een testis of ovotestis zich overal langs de weg van de testiculaire afstamming kan bevinden en vaak in de rechter liesstreek wordt gevonden.
Differentiatie van de geslachtsorganen en ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken variëren bij ovotesticulaire DSD.222-223 De meeste patiënten die zich vroeg presenteren hebben ambigue genitalia of significante hypospadias. Cryptorchidisme komt vaak voor, maar ten minste één gonade is palpabel, meestal in de labioscrotale plooi of de liesstreek, en vaak geassocieerd met een liesbreuk. De differentiatie van de genitale kanalen volgt meestal die van de gonade, en een hemiuterus of rudimentaire uterus is vaak aanwezig aan de kant van de ovarium of ovotestis.
Borstontwikkeling ten tijde van de puberteit komt vaak voor bij ovotesticulaire DSD.223 Menstruatie komt voor in een aanzienlijk deel van de gevallen, en ovulatie en zwangerschap zijn gemeld bij een aantal patiënten met een 46,XX karyotype, vooral wanneer een ovarium aanwezig is. Bij meisjes met testikelweefsel kan echter progressieve androgenisatie optreden, wat kan resulteren in stemveranderingen en clitorale vergroting tijdens de adolescentie als ze onbehandeld blijven. Als man opgevoede personen hebben vaak hypospadias en ondescendente testikels, hoewel bilaterale scrotale ovotestes zijn gemeld. Deze personen kunnen in de puberteit aanzienlijk oestrogeen worden en kunnen cyclische hematurie hebben als er een uterus aanwezig is. Spermatogenese is zeldzaam, en interstitiële fibrose van de testis komt vaak voor. Vruchtbaarheid vereist andere Y-chromosomale genen dan SRY, dus jongens met 46,XX ovotesticulaire DSD zullen onvruchtbaar zijn.
Hoewel ovotesticulaire DSD zeldzaam is, moet de diagnose worden overwogen bij alle patiënten met ambigue genitalia. Een 46,XX/46,XY karyotype ondersteunt de diagnose sterk, maar de detectie van een 46,XX of 46,XY karyotype sluit de diagnose niet uit, vooral als een 46,XX baby genitale asymmetrie heeft. Beeldvorming van het bekken met echografie of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) is nuttig om de inwendige genitaliën zichtbaar te maken. De aanwezigheid van testiculair weefsel kan worden vastgesteld door meting van basaal testosteron, AMH en inhibine B in de eerste levensmaanden en door meting van basaal AMH daarna. Eierstokweefsel is op jonge leeftijd moeilijker op te sporen, hoewel oestradiol, inhibine A en de folliculaire respons op herhaalde injectie van recombinant humaan FSH nuttige informatie kunnen verschaffen.187 Onderzoek onder narcose en laparoscopie kunnen de meest gedetailleerde informatie over interne structuren opleveren en een biopsie mogelijk maken om de diagnose ovotesticulaire DSD te bevestigen wanneer andere vormen van DSD zijn uitgesloten.224,225 De biopsie bemonstert echter soms niet alle weefsels die in een gonade aanwezig zijn.225
De behandeling van ovotesticulaire DSD hangt af van de leeftijd bij diagnose, de genitale ontwikkeling, de interne structuren en de reproductieve capaciteit. Mannelijke of vrouwelijke toewijzing kan geschikt zijn voor de jonge zuigeling bij wie een sterke geslachtsidentiteit nog niet is vastgesteld. Personen met een 46,XX karyotype en een baarmoeder hebben waarschijnlijk functioneel ovariumweefsel, zodat toewijzing aan een vrouw waarschijnlijk passend is. Mogelijk functioneel testiculair weefsel moet vóór de puberteit worden verwijderd en postoperatief worden gecontroleerd door het meten van serum AMH-spiegels of door het aantonen van een gebrek aan testosteronrespons op hCG-stimulatie. Het risico van maligne transformatie in ovariumweefsel van 46,XX patiënten is niet bekend.
Een mannelijke geslachtstoedeling kan meer aangewezen zijn als er een redelijke fallische ontwikkeling en testiculair weefsel is, en müllerian structuren afwezig of zeer slecht gevormd zijn. Eierstokweefsel wordt gewoonlijk verwijderd om oestrogenese in de puberteit te voorkomen, en overgebleven müllerian structuren kunnen worden verwijderd door een ervaren chirurg indien nodig. De prevalentie van gonadoblastomen of germinomen die ontstaan in het testikelweefsel van patiënten met 46,XX ovotesticulaire DSD is geschat op 3% tot 4%. Omdat het ovotesticulaire weefsel gewoonlijk dysgenetisch is, wordt verwijdering van dit testiculaire weefsel aanbevolen.22 Het beheer van een histologisch normale, scrotaal gepositioneerde testis is echter moeilijker, en zorgvuldige controle en biopsie voor carcinoma in situ in de adolescentie kan een geschikte strategie zijn, vooral als endogeen testosteron wordt geproduceerd.
Genderidentiteit is een belangrijke overweging bij patiënten met ovotesticulaire DSD die zich voor het eerst presenteren in de late kindertijd of adolescentie als gevolg van androgenisatie bij meisjes of oestrogenisatie bij jongens. In de meeste gevallen is de geslachtsidentiteit in overeenstemming met het geslacht van de opvoeding. Na de juiste counseling moeten de discordante gonade en het dysgenetische weefsel worden verwijderd om verdere androgenisatie bij meisjes en oestrogenisatie bij jongens te voorkomen. Geslachtshormoonsuppletie kan nodig zijn voor een volledige puberteitsontwikkeling.