Metformin a chronické onemocnění ledvin (CKD)
Doktor Blake Cameron popisuje výzkum svého týmu týkající se klinických výsledků užívání metforminu u lidí s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a vysvětluje, co by měli zdravotníci vědět o změnách v pokynech amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) týkajících se metforminu. Díky těmto změnám mohou někteří lidé, kteří mají diabetes i CKD, užívat metformin a výzkum naznačuje, že tento lék může být pro tuto populaci přínosný.
Otázka: Proč americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) přidal při schvalování léku v roce 1994 varování v rámečku týkající se užívání metforminu u lidí s CKD?
A: Příběh o metforminu je ve skutečnosti příběhem o vině z asociace. Metformin patří do skupiny léků zvaných biguanidy. Od 50. do 70. let 20. století byl vedoucím lékem ve skupině biguanidů fenformin. Celosvětově se metformin používal jen zřídka, protože fenformin byl při snižování hladiny cukru v krvi mnohem účinnější. Fenformin však měl velký problém: zabíjel lidi. V roce 1977 byl fenformin stažen z amerického trhu, protože způsoboval smrtelné onemocnění zvané laktátová acidóza.
Výzkum dvouuanidů pokračoval a na počátku 90. let 20. století studie ukázaly, že metformin je bezpečnější než fenformin. Protože se však metformin z těla vylučuje ledvinami, panovaly obavy, že se u lidí s CKD nahromadí do toxických hladin a stejně jako fenformin způsobí laktátovou acidózu. Když FDA v roce 1994 schválila metformin, připojila k němu varování v rámečku, které varovalo před užíváním léku u lidí, kteří mají i jen trochu abnormální funkci ledvin, tj. u mužů, kteří mají sérový kreatinin 1,5 mg/dl nebo vyšší, a u žen, které mají sérový kreatinin 1,4 mg/dl nebo vyšší. Lékaři se však po mnoho let obávali, že toto omezení může být příliš opatrné.
Q: Jak FDA změnila varování v rámečku týkající se užívání metforminu u osob s CKD?
A: V roce 2016 FDA zmírnila omezení užívání metforminu u osob s CKD dvěma způsoby. Zaprvé do něj zařadila osoby, které mají horší funkci ledvin. Za druhé upustili od používání krevního testu na kreatinin v séru jako ukazatele onemocnění ledvin a místo toho použili odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR). Z řady důvodů je eGFR mnohem přesnější metodou hodnocení funkce ledvin.
Nové varování FDA v rámečku uvádí, že léčbu metforminem lze zahájit u pacientů, kteří mají eGFR vyšší než 45 ml/min, a u stávajících pacientů lze v léčbě pokračovat, pokud eGFR zůstává vyšší než 30 ml/min.
Odhady naznačují, že změněné pokyny umožní užívat metformin o 1 milion lidí více. Jde tedy o podstatný posun v populaci, která má nárok na tento lék. Vzhledem k nuancím v přepočtu mezi kreatininem a eGFR budou lidé nově způsobilí užívat metformin spíše mladší a/nebo afroameričané.
Otázka: Mohl byste popsat cíle studie vašeho týmu týkající se klinických výsledků užívání metforminu u osob s CKD a dalšími historickými kontraindikacemi?
A: Naším hlavním cílem bylo zhodnotit přínosy a škody užívání metforminu u populace s diabetem 2. typu a středně těžkým až těžkým CKD, městnavým srdečním selháním nebo chronickým jaterním onemocněním s poruchou funkce jater. Chtěli jsme potvrdit, zda publikovaná literatura podporuje změnu pokynů FDA.
Naše studie, systematický přehled vedený Dr. Matthewem Crowleym, Dr. Clarissou Diamantidis a Dr. Johnem Williamsem, byla součástí zprávy, kterou zadalo americké ministerstvo pro záležitosti veteránů (VA) v rámci programu VA Evidence-based Synthesis Program. Ačkoli VA byla primárním adresátem, studie má mnohem širší dopad.
Také ještě předtím, než FDA změnila své pokyny, jsme věděli, že asi 20 nebo 30 procent pacientů, kteří užívali metformin, spadá do původního varování na krabičce.
Q: Co jste se svými spoluautory zjistili?
A: Zjistili jsme, že důkazy podporují změnu varování na krabičce, kterou provedla FDA. Mezi lidmi s diabetem a středně těžkým CKD došlo u těch, kteří užívali metformin, k 22% snížení úmrtí z jakékoli příčiny ve srovnání s těmi, kteří metformin neužívali.
Takže se zdá, že metformin je pro lidi s diabetem a středně těžkou CKD nejen bezpečný, ale zdá se, že ve srovnání s alternativní léčbou zlepšuje zdraví a přežití.
Q: Jaký další výzkum je v této oblasti zapotřebí?
A: I když jsme zjistili tento konzistentní přínos metforminu, kvalita studií, které jsme přezkoumali, byla poměrně nízká. To, co skutečně potřebujeme, jsou randomizované kontrolované studie pro metformin a CKD, abychom zjistili – s mnohem větší mírou jistoty – rizika a přínosy tohoto léku.
Další výzkum by měl několik přínosů.
- Potřebujeme přesně zjistit, jaký stupeň CKD je pro užívání metforminu přípustný. Naše studie systematicky přezkoumala veškerou nedávno publikovanou literaturu k této otázce a tyto studie se z velké části týkaly osob s eGFR mezi 30 a 60 ml/min. U osob s eGFR nižší než 30 ml/min zůstává tato otázka stále nezodpovězena.
- V celém spektru onemocnění ledvin musíme porozumět kompromisům v dávkování metforminu. I když by metformin mohl být potenciálně používán u osob s pokročilejším CKD, nevíme, zda by u těchto pacientů měla být dávka snížena.
V: Co by měli zdravotníci vědět o předepisování metforminu pacientům s diabetem a CKD?
A: Všichni předepisující lékaři by se měli seznámit s aktuálními pokyny FDA k metforminu, pokud tak ještě neučinili. Opět se jedná o zásadní změnu, pokud jde o to, komu a jak by měl být metformin u těchto pacientů předepisován. Jako praktický lékař se stále setkávám s pacienty, kteří by mohli mít z metforminu potenciální prospěch, ale jsou od něj odrazováni kvůli předchozímu varování. Osobně se domnívám, že mnohem více lidí je poškozeno tím, že metformin neužívají, než tím, že ho užívají.
Změnily revidované pokyny FDA způsob, jakým přemýšlíte o metforminu u svých pacientů s diabetem a CKD?
.