Metformine en chronische nierziekte (CKD)
Blake Cameron, MD, bespreekt het onderzoek van zijn team naar klinische uitkomsten van het gebruik van metformine bij mensen met chronische nierziekte (CKD) en legt uit wat professionals in de gezondheidszorg moeten weten over wijzigingen in de richtlijnen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor metformine. Door deze wijzigingen komen sommige mensen die zowel diabetes als CKD hebben in aanmerking om metformine te nemen, en onderzoek suggereert dat de medicatie voordelen kan hebben voor deze populatie.
Q: Waarom heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een boxed warning toegevoegd over het gebruik van metformine bij mensen met CKD toen het de medicatie in 1994 goedkeurde?
A: Het verhaal over metformine is eigenlijk een verhaal van schuld door associatie. Metformine behoort tot een klasse van geneesmiddelen die biguaniden worden genoemd. Van de jaren vijftig tot de jaren zeventig was fenformine het belangrijkste geneesmiddel in de biguanideklasse. Wereldwijd werd metformine zelden gebruikt omdat fenformine veel effectiever was in het verlagen van de bloedsuiker. Fenformine had echter een groot probleem: het was dodelijk. In 1977 werd fenformine uit de VS van de markt gehaald omdat het een dodelijke aandoening veroorzaakte die melkzuurvergiftiging werd genoemd.
Biguanide-onderzoek ging door, en tegen het begin van de jaren negentig toonden studies aan dat metformine veiliger was dan fenformine. Omdat metformine echter via de nieren uit het lichaam wordt verwijderd, bestond de vrees dat het zich bij mensen met CKD zou ophopen tot toxische niveaus, en net als fenformine melkzuurvergiftiging zou veroorzaken. Toen de FDA in 1994 metformine goedkeurde, plaatste zij er een waarschuwing bij die waarschuwde tegen het gebruik van het geneesmiddel bij mensen met ook maar de geringste abnormale nierfunctie, dat wil zeggen mannen met een serumcreatinine van 1,5 mg/dL of hoger en vrouwen met een serumcreatinine van 1,4 mg/dL of hoger. Al vele jaren zijn clinici echter bezorgd dat deze beperking overdreven voorzichtig zou kunnen zijn.
Q: Hoe heeft de FDA de boxed warning over metforminegebruik bij mensen met CKD veranderd?
A: In 2016 heeft de FDA de beperkingen op het gebruik van metformine bij mensen met CKD op twee manieren versoepeld. Ten eerste namen ze mensen op die een slechtere nierfunctie hadden. Ten tweede stapten ze af van het gebruik van de serumcreatinine-bloedtest als de marker van nierziekte, en gebruikten ze in plaats daarvan de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR). Om verschillende redenen is eGFR een veel nauwkeurigere methode om de nierfunctie te beoordelen.
De nieuwe boxed warning van de FDA geeft aan dat metformine kan worden gestart bij patiënten met een eGFR groter dan 45 mL/min, en de behandeling kan worden voortgezet bij bestaande patiënten zolang de eGFR boven de 30 mL/min blijft.
Schattingen suggereren dat de gewijzigde begeleiding 1 miljoen meer mensen in staat stelt om metformine te nemen. Dus, het is een aanzienlijke verschuiving in de populatie die in aanmerking komt voor het geneesmiddel. Vanwege nuances in de omrekening tussen creatinine en eGFR, zullen mensen die nieuw in aanmerking komen om metformine te nemen over het algemeen jonger en/of Afro-Amerikaans zijn.
Q: Kunt u de doelen beschrijven van het onderzoek van uw team naar de klinische uitkomsten van het gebruik van metformine bij mensen met CKD en andere historische contra-indicaties?
A: Ons belangrijkste doel was om de voordelen en nadelen van metforminegebruik te evalueren bij populaties met diabetes type 2 en matige tot ernstige CKD, congestief hartfalen of chronische leverziekte met leverfunctiestoornis. We wilden bevestigen of de gepubliceerde literatuur de verandering in de FDA-richtlijnen ondersteunt.
Onze studie, een systematische review onder leiding van Dr. Matthew Crowley, Dr. Clarissa Diamantidis, en Dr. John Williams, maakte deel uit van een rapport dat werd opgesteld in opdracht van het Amerikaanse ministerie van Veteranenzaken (VA) als onderdeel van het VA Evidence-based Synthesis Program. Hoewel de VA het primaire publiek was, heeft de studie veel bredere implicaties.
Ook voordat de FDA zijn richtlijnen veranderde, wisten we dat ongeveer 20 of 30 procent van de patiënten die metformine gebruikten binnen de oorspronkelijke boxed warning vielen.
Q: Wat hebben u en uw coauteurs gevonden?
A: We vonden dat het bewijsmateriaal de verandering van de FDA in de boxed warning ondersteunt. Onder mensen met diabetes en matige CKD, is er een 22 procent reductie in overlijden door welke oorzaak dan ook bij degenen die metformine namen in vergelijking met degenen die geen metformine namen.
Dus, niet alleen lijkt metformine veilig te zijn voor mensen met diabetes en matige CKD, maar het lijkt ook de gezondheid en overleving te verbeteren in vergelijking met alternatieve behandelingen.
Q: Welk toekomstig onderzoek is nodig op dit gebied?
A: Hoewel we dit consistente voordeel van metformine vonden, was de kwaliteit van de studies die we hebben beoordeeld vrij slecht. Wat we echt nodig hebben zijn gerandomiseerde gecontroleerde trials voor metformine en CKD om – met een veel grotere mate van zekerheid – de risico’s en voordelen van het medicijn vast te stellen.
Verder onderzoek zou een paar voordelen hebben.
- We moeten uitzoeken welke mate van CKD precies toelaatbaar is voor het gebruik van metformine. Onze studie heeft systematisch alle recent gepubliceerde literatuur over deze vraag bekeken, en deze studies hadden over het algemeen betrekking op mensen met eGFRs tussen 30 en 60 mL/min. De vraag is nog niet beantwoord voor mensen met eGFRs lager dan 30 mL/min.
- Over het hele spectrum van nierziekten moeten we de afwegingen bij de dosering van metformine begrijpen. Hoewel metformine mogelijk kan worden gebruikt bij mensen met meer gevorderde CKD, weten we niet of de dosis voor die patiënten moet worden verlaagd.
Q: Wat moeten beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg weten over het voorschrijven van metformine aan patiënten met diabetes en CKD?
A: Alle voorschrijvers moeten de huidige FDA-richtlijnen over metformine bekijken, als ze dat nog niet hebben gedaan. Nogmaals, dit is een substantiële verandering in termen van wie en hoe metformine aan deze patiënten moet worden voorgeschreven. Als praktiserend arts zie ik nog steeds patiënten die mogelijk baat zouden kunnen hebben bij metformine, maar die er vanwege de vorige waarschuwing van worden weerhouden. Het is mijn persoonlijke overtuiging dat veel meer mensen schade ondervinden van het niet nemen van metformine dan van het wel nemen ervan.
Heeft de herziene FDA-richtlijn de manier veranderd waarop u denkt over metformine voor uw patiënten met diabetes en CKD?