Metformin és krónikus vesebetegség (CKD)
Blake Cameron, MD, megvitatja kutatócsoportjának a krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedők metformin alkalmazásának klinikai eredményeivel kapcsolatos kutatásait, és elmagyarázza, mit kell tudniuk az egészségügyi szakembereknek az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának (FDA) a metforminra vonatkozó útmutatójának változásairól. Ezek a változások lehetővé teszik, hogy egyes cukorbetegek és CKD-sek is szedhessenek metformint, és a kutatások azt sugallják, hogy a gyógyszer előnyös lehet e populáció számára.
K: Miért adott az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) dobozos figyelmeztetést a metformin CKD-seknél történő alkalmazására vonatkozóan, amikor 1994-ben engedélyezte a gyógyszert?
A: A metforminnal kapcsolatos történet valójában az asszociációs bűnösség története. A metformin a biguanidoknak nevezett gyógyszercsoportba tartozik. Az 1950-es évektől az 1970-es évekig a biguanidok osztályában a vezető gyógyszer a fenformin volt. Világszerte ritkán használták a metformint, mert a fenformin sokkal hatékonyabb volt a vércukorszint csökkentésében. A fenforminnak azonban volt egy nagy problémája: embereket ölt. 1977-ben a fenformint kivonták az amerikai piacról, mert a tejsavas acidózis nevű halálos állapotot okozott.
A biguanidok kutatása folytatódott, és az 1990-es évek elejére a vizsgálatok kimutatták, hogy a metformin biztonságosabb, mint a fenformin. Mivel azonban a metformin a vesén keresztül ürül ki a szervezetből, aggodalomra adott okot, hogy a CKD-ben szenvedőknél toxikus szintre emelkedik, és a fenforminhoz hasonlóan tejsavas acidózist okozhat. Amikor az FDA 1994-ben engedélyezte a metformint, egy dobozos figyelmeztetést csatolt, amely óva intett a gyógyszer alkalmazásától azoknál az embereknél, akiknek a veseműködése a legkisebb mértékben is rendellenes, azaz olyan férfiaknál, akiknél a szérum kreatininszint legalább 1,5 mg/dl, és olyan nőknél, akiknél a szérum kreatininszint legalább 1,4 mg/dl. A klinikusok azonban már évek óta aggódtak amiatt, hogy ez a korlátozás túlságosan óvatos lehet.
K: Hogyan változtatta meg az FDA a CKD-ben szenvedő embereknél a metformin használatára vonatkozó dobozos figyelmeztetést?
A: 2016-ban az FDA kétféle módon enyhítette a metformin CKD-ben szenvedő embereknél történő használatára vonatkozó korlátozásokat. Először is, bevonták a rosszabb vesefunkcióval rendelkező embereket. Másodszor, eltértek attól, hogy a szérumkreatinin vérvizsgálatot használják a vesebetegség markereként, és helyette a becsült glomeruláris szűrési rátát (eGFR) használták. Az eGFR számos okból sokkal pontosabb módszer a veseműködés értékelésére.
Az FDA új dobozos figyelmeztetése szerint a metformint olyan betegeknél lehet elkezdeni, akiknek az eGFR értéke meghaladja a 45 ml/perc értéket, és a már meglévő betegeknél a kezelés addig folytatható, amíg az eGFR 30 ml/perc felett marad.
A becslések szerint a megváltozott iránymutatás 1 millióval több ember számára teszi lehetővé a metformin szedését. Ez tehát jelentős változást jelent a gyógyszerre jogosult populációban. A kreatinin és az eGFR közötti átváltás árnyalatai miatt az újonnan metformin szedésére jogosultak inkább fiatalabbak és/vagy afroamerikaiak lesznek.
K: Le tudná írni a csoportja által a metformin CKD-ben és egyéb korábbi ellenjavallatokban szenvedő emberek metformin alkalmazásának klinikai eredményeit vizsgáló tanulmányának céljait?
A: Fő célunk az volt, hogy értékeljük a metformin alkalmazásának előnyeit és ártalmait a 2-es típusú cukorbetegségben és közepes vagy súlyos CKD-ben, pangásos szívelégtelenségben vagy májkárosodással járó krónikus májbetegségben szenvedő populációk körében. Meg akartuk erősíteni, hogy a publikált szakirodalom alátámasztja-e az FDA útmutatójának változását.
A tanulmányunk, egy szisztematikus áttekintés, amelyet Dr. Matthew Crowley, Dr. Clarissa Diamantidis és Dr. John Williams vezetett, része volt egy jelentésnek, amelyet az Egyesült Államok Veteránügyi Minisztériuma (VA) rendelt meg a VA Evidence-based Synthesis Program (VA Evidence-based Synthesis Program) keretében. Bár a VA volt az elsődleges célközönség, a tanulmánynak sokkal szélesebb körű vonatkozásai vannak.
Azt is tudtuk, hogy még mielőtt az FDA megváltoztatta volna az útmutatóját, a metformint szedő betegek körülbelül 20-30 százaléka az eredeti dobozos figyelmeztetés hatálya alá esik.
K: Mit találtak Ön és szerzőtársai?
A: Azt találtuk, hogy a bizonyítékok alátámasztják az FDA által a dobozos figyelmeztetés megváltoztatását. A cukorbetegségben és mérsékelt CKD-ben szenvedők körében a metformint szedők körében 22 százalékkal csökkent a bármilyen okból bekövetkező halálozás azokhoz képest, akik nem szedtek metformint.
A metformin tehát nemcsak biztonságosnak tűnik a cukorbetegségben és mérsékelt CKD-ben szenvedők számára, hanem úgy tűnik, hogy javítja az egészségi állapotot és a túlélést az alternatív kezelésekhez képest.
K: Milyen jövőbeli kutatásokra van szükség ezen a területen?
A: Bár a metforminnak ezt a következetes előnyét találtuk, az általunk áttekintett vizsgálatok minősége meglehetősen gyenge volt. Amire igazán szükségünk van, az a metformin és a CKD randomizált, kontrollált vizsgálatai, hogy megállapítsuk – sokkal nagyobb bizonyossággal – a gyógyszer kockázatait és előnyeit.
A további kutatásnak több előnye is lenne.
- Kiderítenünk kell, hogy pontosan milyen mértékű CKD megengedett a metformin alkalmazásakor. Tanulmányunk szisztematikusan áttekintette az összes nemrégiben megjelent irodalmat ebben a kérdésben, és ezek a tanulmányok nagyjából 30 és 60 mL/min közötti eGFR-rel rendelkező emberekre vonatkoztak. A kérdés még mindig megválaszolatlan a 30 mL/min alatti eGFR-rel rendelkezők esetében.
- A vesebetegségek teljes spektrumában meg kell értenünk a metformin adagolásával kapcsolatos kompromisszumokat. Bár a metformin potenciálisan alkalmazható az előrehaladottabb CKD-ben szenvedő betegeknél, nem tudjuk, hogy ezeknek a betegeknek csökkenteni kell-e az adagot.
K: Mit kell tudniuk az egészségügyi szakembereknek a metformin felírásáról a cukorbetegségben és CKD-ben szenvedő betegek számára?
A: Minden felírónak át kell néznie az FDA metforminra vonatkozó jelenlegi útmutatóját, ha még nem tette meg. Ismétlem, ez jelentős változást jelent abban a tekintetben, hogy kiknek és hogyan kell metformint felírni ezeknek a betegeknek. Gyakorló klinikusként még mindig találkozom olyan betegekkel, akiknek a metformin potenciálisan jót tenne, de a korábbi figyelmeztető dobozos figyelmeztetés miatt elzárkóznak tőle. Személyes meggyőződésem, hogy sokkal több embernek okoz kárt az, hogy nem szedi a metformint, mint az, hogy szedi.
Az FDA felülvizsgált iránymutatása megváltoztatta a metforminnal kapcsolatos gondolkodásmódját a cukorbetegségben és CKD-ben szenvedő betegei esetében?