Aging Is Reversible-at Least in Human Cells and Live Mice
Ny forskning tyder på, at det er muligt at bremse eller endda vende aldring, i det mindste i mus, ved at fortryde ændringer i genaktivitet – den samme slags ændringer, som er forårsaget af årtiers liv i mennesker.
Gennem at ændre gener, der forvandler voksne celler tilbage til embryonale celler, har forskere fra Salk Institute for Biological Studies vendt aldringen af museceller og menneskeceller in vitro, forlænget livet for en mus med en tilstand med fremskyndet aldring og med succes fremmet genopretning efter en skade hos en midaldrende mus, ifølge en undersøgelse, der blev offentliggjort torsdag i Cell.
Studiet giver vægt til det videnskabelige argument om, at aldring i høj grad er en proces med såkaldte epigenetiske ændringer, ændringer, der gør generne mere eller mindre aktive. I løbet af livet bliver celleaktivitetsregulatorer tilføjet til eller fjernet fra generne. Hos mennesker kan disse ændringer være forårsaget af rygning, forurening eller andre miljøfaktorer – som skruer op eller ned for genernes aktivitet. Efterhånden som disse ændringer akkumuleres, svækkes vores muskler, vores hjerner bliver langsommere, og vi bliver mere sårbare over for sygdomme.
Den nye undersøgelse tyder på, at det er muligt at vende i det mindste nogle af disse ændringer, en proces, som forskerne mener, at de på et tidspunkt kan få til at virke på levende mennesker. “Aldring er noget plastisk, som vi kan manipulere”, siger Juan Carlos Izpisua Belmonte, studiets seniorforfatter og ekspert i genekspression på Salk. I deres undersøgelse foryngede Belmonte og hans kolleger cellerne ved i en kort periode at aktivere fire gener, som har evnen til at omdanne voksne celler tilbage til en embryonisk tilstand.
I levende mus aktiverede de de fire gener (kendt som “Yamanaka-faktorer” efter forskeren Shinya Yamanaka, nobelpristageren, der opdagede deres kombinerede potentiale i 2006). Denne fremgangsmåde foryngede beskadigede muskler og bugspytkirtlen hos en midaldrende mus og forlængede levetiden med 30 procent hos en mus med en genetisk mutation, der er ansvarlig for Hutchinson-Gilford progeria-syndromet, som forårsager hurtig aldring hos børn.
Da Yamanaka-faktorerne vender ændringer i genregulatorer, ser nogle forskere undersøgelsen som et yderligere bevis på, at aldring er drevet af epigenetiske ændringer. “Jeg tror virkelig, at epigenetisk omprogrammering er den ultimative måde at vende aldring på”, siger David Sinclair, en genetiker og anti-aging-forsker fra Harvard University, som ikke var involveret i undersøgelsen, men som udfører lignende arbejde. “Mit laboratorium har en masse beviser for, at den primære drivkraft bag det, vi kalder aldringens kendetegn, er den epigenetiske ændring.” Sinclair siger, at hans laboratorium er ved at forberede en artikel, der forklarer, hvad der forårsager disse ændringer, når vi ældes.
Salk-undersøgelsen blev udført på midaldrende mus. Men i teorien bør omprogrammering af epigenetik fungere på mus og mennesker i alle aldre, siger førsteforfatter Alejandro Ocampo og tilføjer, at selv celler fra menneskelige hundredeårige i sidste ende kunne blive forynget. Han og Belmonte siger, at de tror, at de kan forbedre effektiviteten og resultaterne af teknikken med mere forskning – og at de kan fortryde de epigenetiske ændringer, der er ansvarlige for aldring, ved at bruge lettere håndterbare kemikalier i stedet for Yamanaka-faktorerne og forhåbentlig bevæge sig i retning af muligheden for behandling af mennesker.
Matt Kaeberlein, en molekylærbiolog ved University of Washington, der studerer aldring, men ikke var en del af arbejdet, siger, at andre forskere har fundet, at Yamanaka-faktorerne kan forynge celler – så på nogle måder er denne undersøgelse ikke overraskende. Men Kaeberlein siger, at ingen andre endnu har vist, at faktorerne kan behandle aldersrelaterede sygdomme hos et dyr ved at foretage de samme ændringer. “Det er wow-faktoren”, forklarer han.
Kaeberlein siger, at undersøgelsen tyder på, at det måske er muligt ikke blot at bremse aldring, men faktisk at vende den. “Det er virkelig spændende – det betyder, at det selv hos ældre mennesker kan være muligt at genoprette ungdommelige funktioner”, siger han. Desuden er det lettere at forestille sig en behandling, der foretager ændringer i epigenomet, end at overveje at gå ind i hver enkelt celle og ændre dens gener. Han bemærker også, at resultaterne af den nye undersøgelse minder meget om dem, der ses, når senescente celler – dvs. celler, der har mistet deres funktion på grund af aldring – fjernes fra en organisme. Det er endnu ikke klart, siger han, om “dette er en anden måde at lukke ned for eller måske omprogrammere senescente celler.”
Manuel Serrano, ekspert i senescens ved det spanske nationale center for kræftforskning i Madrid, var ikke tilknyttet den nye forskning, men siger, at han er imponeret over undersøgelsen og dens resultater. “Jeg er helt enig i konklusionerne. Dette arbejde indikerer, at epigenetiske skift til dels er ansvarlige for aldring, og at omprogrammering kan korrigere disse epigenetiske fejl,” skrev han i en e-mail. “Dette vil være grundlaget for fremtidige spændende udviklinger.”
Undersøgelsen viste også, hvor fin grænsen kan være mellem gavn og skade. Når forskerne behandlede musene kontinuerligt, udviklede nogle af dem tumorer og døde inden for en uge. Da forskerne derimod skar behandlingen ned til to dage ud af syv dage, havde musene stor gavn af den. Sinclair siger, at dette bør tages som en advarsel af alle, der forsøger at forlænge menneskers levetid. “Vi har alle leget med ilden”, siger han og tilføjer, at denne fine grænse vil gøre det udfordrende at få et lægemiddel godkendt af de regulerende myndigheder. “Det er det, vi kommer til at bruge de næste 10 år på at finde ud af: hvordan man omprogrammerer celler til at blive unge igen uden at gå for vidt, så de bliver til tumorer.”
Både Sinclair og Kaeberlein siger, at de ville ønske, at Belmontes laboratorium havde vist, at en normal mus kunne leve længere efter genfifleriet – i stedet for blot at vende en aldringsrelateret sygdom.
Belmonte siger ligesom nogle andre anti-aging-forskere, at hans oprindelige mål er at øge “sundhedsspændvidden” – det antal år, som en person forbliver sund og rask. Det vil sandsynligvis tage længere tid at forlænge levetiden – det antal år, en person forbliver i live – at opnå. De fleste af de store dræbere, herunder hjertesygdomme, kræft og Alzheimers, er aldringssygdomme, som bliver langt mere almindelige efter den midaldrende alder. “Det er ikke kun et spørgsmål om, hvor mange år vi kan leve, men hvor godt vi kan leve resten af vores liv,” siger Ocampo.
Belmonte siger, at hans hold også forsøger at fastslå, om aldring er en proces, der sker samtidig i hele kroppen. Eller, som han udtrykker det: “Er der et væv, der regulerer aldringen – og når det går dårligt, går hele organismen dårligt?” Han siger, at de i øjeblikket mener, at hjernens hypothalamus – kendt som sæde for kontrol af hormoner, kropstemperatur, humør, sult og døgnrytmer – også kan fungere som en regulator af aldring.
Andre metoder, der er blevet opdaget for at have anti-aging fordele hos dyr, omfatter kalorierestriktion, lægemidlet rapamycin og parabiose – praksis med at give gamle mus en blodforsyning fra yngre mus. Det faktum, at disse forskellige strategier alle synes at virke, tyder på, at der måske er mere end én måde at ældes på, og at der kan være behov for flere komplementære terapier for at forlænge levetiden betydeligt, siger Kaeberlein.
Nogle forbindelser som resveratrol, et stof, der findes i rødvin, som synes at have anti-aging-egenskaber i høje koncentrationer, synes at forsinke epigenetiske ændringer og beskytte mod skader fra epigenetisk forringelse, siger Sinclair. Disse tilgange kan vende nogle aspekter af aldring, såsom muskeldegeneration – men aldringen vender tilbage, når behandlingen stopper, tilføjer han. Med en tilgang som den, Belmonte beskriver i den nye undersøgelse, kan man teoretisk set “få én behandling og gå 10 eller 20 år tilbage”, siger han. Hvis aldringen begynder at indhente dig igen, får du blot en ny behandling.
“Dette arbejde er det første glimt af, at vi kan leve i århundreder”, siger Sinclair og tilføjer, at han gerne selv ville gøre det: “47 år gik ret hurtigt.”