Veroudering is omkeerbaar – tenminste in menselijke cellen en levende muizen
Nieuw onderzoek suggereert dat het mogelijk is veroudering te vertragen of zelfs om te keren, tenminste in muizen, door veranderingen in genactiviteit ongedaan te maken – dezelfde soort veranderingen die worden veroorzaakt door decennia van leven in mensen.
Door het aanpassen van genen die volwassen cellen terug veranderen in embryonale cellen, hebben onderzoekers van het Salk Institute for Biological Studies de veroudering van muis- en menselijke cellen in vitro omgekeerd, het leven van een muis met een versnelde verouderingsaandoening verlengd en met succes het herstel van een verwonding in een muis van middelbare leeftijd bevorderd, volgens een studie gepubliceerd donderdag in Cell.
De studie voegt gewicht toe aan het wetenschappelijke argument dat veroudering grotendeels een proces is van zogenaamde epigenetische veranderingen, veranderingen die genen actiever of minder actief maken. In de loop van het leven worden celactiviteitsregulatoren toegevoegd aan of verwijderd uit genen. Bij de mens kunnen die veranderingen worden veroorzaakt door roken, vervuiling of andere omgevingsfactoren – die de activiteit van de genen verhogen of verlagen. Naarmate deze veranderingen zich opstapelen, worden onze spieren zwakker, ons verstand trager en worden we kwetsbaarder voor ziekten.
De nieuwe studie suggereert de mogelijkheid om ten minste enkele van deze veranderingen om te keren, een proces waarvan onderzoekers denken dat ze uiteindelijk in levende mensen aan het werk kunnen krijgen. “Veroudering is iets plastisch dat we kunnen manipuleren,” zegt Juan Carlos Izpisua Belmonte, senior auteur van de studie en een expert in genexpressie bij Salk. In hun studie verjongden Belmonte en zijn collega’s cellen door, voor een korte periode, vier genen aan te zetten die het vermogen hebben om volwassen cellen terug te zetten in een embryonale staat.
In levende muizen activeerden ze de vier genen (bekend als “Yamanaka factoren,” naar onderzoeker Shinya Yamanaka, de Nobelprijswinnaar die hun gecombineerde potentieel in 2006 ontdekte). Deze aanpak verjongde beschadigde spieren en de alvleesklier in een muis van middelbare leeftijd, en verlengde met 30% de levensduur van een muis met een genetische mutatie die verantwoordelijk is voor het Hutchinson-Gilford progeria syndroom, dat snelle veroudering bij kinderen veroorzaakt.
Omdat de Yamanaka-factoren veranderingen in genregulatoren terugdraaien, zien sommige wetenschappers de studie als een verder bewijs dat veroudering wordt aangedreven door epigenetische veranderingen. “Ik denk dat epigenetische herprogrammering de ultieme manier is om veroudering terug te draaien,” zegt David Sinclair, een geneticus en anti-verouderingsonderzoeker van Harvard University die niet betrokken was bij de studie, maar vergelijkbaar werk doet. “Mijn lab heeft veel bewijs dat de primaire motor van wat wij de kenmerken van veroudering noemen, de epigenetische verandering is.” Sinclair zegt dat zijn lab een artikel voorbereidt waarin wordt uitgelegd wat deze veranderingen veroorzaakt als we ouder worden.
De Salk studie werd uitgevoerd op muizen van middelbare leeftijd. Maar in theorie zou het herprogrammeren van epigenetica moeten werken op muizen en mensen van elke leeftijd, zegt eerste auteur Alejandro Ocampo, eraan toevoegend dat zelfs cellen van menselijke honderdjarigen uiteindelijk zouden kunnen worden verjongd. Hij en Belmonte zeggen dat ze denken dat ze de efficiëntie en de resultaten van de techniek kunnen verbeteren met meer onderzoek – en dat ze de epigenetische veranderingen die verantwoordelijk zijn voor veroudering ongedaan kunnen maken door gemakkelijker te hanteren chemicaliën te gebruiken in plaats van de Yamanaka-factoren, hopelijk op weg naar de mogelijkheid van behandeling voor mensen.
Matt Kaeberlein, een moleculair bioloog aan de Universiteit van Washington die veroudering bestudeert, maar geen deel uitmaakte van het werk, zegt dat andere onderzoekers hebben ontdekt dat de Yamanaka-factoren cellen kunnen verjongen – dus in sommige opzichten is deze studie niet verrassend. Maar Kaeberlein zegt dat nog niemand anders had aangetoond dat de factoren leeftijdsgebonden ziekten bij een dier kunnen behandelen door dezelfde veranderingen aan te brengen. “Dat is de wow-factor,” legt hij uit.
Kaeberlein zegt dat de studie suggereert dat het mogelijk kan zijn om veroudering niet alleen te vertragen, maar zelfs om te keren. “Dat is echt opwindend, dat betekent dat het zelfs bij oudere mensen mogelijk kan zijn om jeugdige functies te herstellen,” zegt hij. Bovendien is het gemakkelijker om je een behandeling voor te stellen die veranderingen aanbrengt in het epigenoom dan te overwegen om elke cel in te gaan en de genen te veranderen. Hij merkt ook op dat de resultaten van de nieuwe studie erg lijken op de resultaten die worden gezien wanneer senescente cellen – cellen die hun functie hebben verloren als gevolg van veroudering – uit een organisme worden verwijderd. Het is nog niet duidelijk, zegt hij, of “dit een andere manier is om senescente cellen uit te schakelen of misschien te herprogrammeren.”
Manuel Serrano, een expert op het gebied van senescentie aan het Spaanse Nationale Centrum voor Kankeronderzoek in Madrid, was niet betrokken bij het nieuwe onderzoek, maar zegt dat hij onder de indruk is van de studie en de resultaten. “Ik ben het volledig eens met de conclusies. Dit werk geeft aan dat epigenetische verschuiving deels verantwoordelijk is voor veroudering, en dat herprogrammering deze epigenetische fouten kan corrigeren,” schreef hij in een e-mail. “Dit zal de basis zijn voor toekomstige opwindende ontwikkelingen.”
De studie toonde ook aan hoe fijn de lijn kan zijn tussen voordeel en schade. Toen de onderzoekers de muizen voortdurend behandelden, ontwikkelden sommige tumoren en stierven binnen een week. Toen de wetenschappers de behandeling echter beperkten tot twee van de zeven dagen, hadden de muizen er aanzienlijk baat bij. Sinclair zegt dat dit moet worden opgevat als een waarschuwing voor iedereen die probeert de levensduur van mensen te verlengen. “We hebben allemaal met vuur gespeeld”, zegt hij, en voegt eraan toe dat deze dunne lijn het moeilijk zal maken om een geneesmiddel goedgekeurd te krijgen door regelgevende instanties. “Dit is wat we de komende 10 jaar gaan uitzoeken: hoe cellen te herprogrammeren om weer jong te worden zonder het te ver te nemen zodat ze tumoren worden.”
Zowel Sinclair als Kaeberlein zeggen dat ze zouden willen dat Belmonte’s lab had laten zien dat een normale muis langer kon leven na het gen-knutselen in plaats van alleen het omkeren van een verouderingsgerelateerde ziekte.
Belmonte zegt, net als sommige andere anti-verouderings onderzoekers, dat zijn eerste doel is om de “gezondheids spanwijdte” te vergroten – het aantal jaren dat iemand gezond blijft. Het verlengen van de levensduur, het aantal jaren dat iemand in leven blijft, zal waarschijnlijk langer duren om te bereiken. De meeste grote dodelijke ziekten, zoals hartziekten, kanker en Alzheimer, zijn ouderdomsziekten die veel vaker voorkomen na middelbare leeftijd. “Dit is niet alleen een kwestie van hoeveel jaar we kunnen leven, maar hoe goed we de rest van ons leven kunnen leven,” zegt Ocampo.
Belmonte zegt dat zijn team ook probeert te bepalen of veroudering een proces is dat gelijktijdig in het hele lichaam plaatsvindt. Of, zoals hij het zegt: “Is er een weefsel dat veroudering regelt en als dat slecht gaat, gaat het hele organisme slecht?” Hij zegt dat ze op dit moment denken dat de hypothalamus van de hersenen – bekend als de zetel van de controle over hormonen, lichaamstemperatuur, stemming, honger en circadiane ritmes – ook zou kunnen fungeren als een regulator van veroudering.
Andere benaderingen waarvan is ontdekt dat ze bij dieren veroudering tegengaan, zijn onder meer calorierestrictie, het medicijn rapamycine en parabiose – de praktijk waarbij oude muizen een bloedtoevoer krijgen van jongere muizen. Het feit dat deze verschillende strategieën allemaal lijken te werken, suggereert dat er meer dan één manier kan zijn om ouder te worden, en dat meerdere complementaire therapieën nodig kunnen zijn om de levensduur aanzienlijk te verlengen, zegt Kaeberlein.
Sommige verbindingen zoals resveratrol, een stof gevonden in rode wijn die in hoge concentraties anti-verouderingseigenschappen lijkt te hebben, lijken epigenetische verandering te vertragen en te beschermen tegen schade door epigenetische verslechtering, zegt Sinclair. Deze benaderingen kunnen sommige aspecten van veroudering, zoals spierdegeneratie, terugdraaien – maar de veroudering keert terug wanneer de behandeling stopt, voegt hij eraan toe. Met een aanpak zoals Belmonte die in de nieuwe studie uiteenzet, zou je theoretisch “één behandeling kunnen krijgen en 10 of 20 jaar teruggaan,” zegt hij. Als de veroudering je weer begint in te halen, krijg je gewoon een nieuwe behandeling.
“Dit werk is het eerste sprankje dat we eeuwenlang zouden kunnen leven,” zegt Sinclair, eraan toevoegend dat hij dat zelf ook graag zou willen doen: “Zevenenveertig jaar zijn vrij snel voorbij gegaan.”