Åldrande är reversibelt – åtminstone i mänskliga celler och levande möss
Ny forskning tyder på att det är möjligt att bromsa eller till och med vända åldrandet, åtminstone hos möss, genom att upphäva förändringar i genaktiviteten – samma typ av förändringar som orsakas av årtionden av liv hos människor.
Generna som förvandlar vuxna celler tillbaka till embryoliknande celler har enligt en studie som publicerades på torsdagen i Cell, forskare vid Salk Institute for Biological Studies, ändrat åldrandet av mus- och människoceller in vitro, förlängt livet hos en mus med ett tillstånd av accelererande åldrande och framgångsrikt främjat återhämtning från en skada hos en medelålders mus.
Studien ger tyngd åt det vetenskapliga argumentet att åldrande till stor del är en process av så kallade epigenetiska förändringar, förändringar som gör gener mer eller mindre aktiva. Under livets gång läggs cellaktivitetsregulatorer till eller tas bort från generna. Hos människor kan dessa förändringar orsakas av rökning, föroreningar eller andra miljöfaktorer – som vrider upp eller ner genernas aktivitet. När dessa förändringar ackumuleras försvagas våra muskler, våra hjärnor blir långsammare och vi blir mer sårbara för sjukdomar.
Den nya studien visar på möjligheten att vända åtminstone några av dessa förändringar, en process som forskarna tror att de så småningom kan få till stånd hos levande människor. ”Åldrande är något plastiskt som vi kan manipulera”, säger Juan Carlos Izpisua Belmonte, studiens huvudförfattare och expert på genuttryck vid Salk. I sin studie föryngrade Belmonte och hans kollegor celler genom att under en kort tidsperiod aktivera fyra gener som har förmågan att omvandla vuxna celler tillbaka till ett embryoliknande tillstånd.
I levande möss aktiverade de de fyra generna (kända som ”Yamanaka-faktorer”, efter forskaren Shinya Yamanaka, nobelpristagaren som upptäckte deras kombinerade potential 2006). Detta tillvägagångssätt föryngrade skadade muskler och bukspottkörteln hos en medelålders mus och förlängde livslängden med 30 procent hos en mus med en genetisk mutation som är ansvarig för Hutchinson-Gilfordprogeriasyndromet, som orsakar snabbt åldrande hos barn.
Eftersom Yamanaka-faktorerna återkallar förändringar som gjorts i genregulatorer ser en del forskare studien som ytterligare bevis för att åldrandet styrs av epigenetiska förändringar. ”Jag tror att epigenetisk omprogrammering är det ultimata sättet att vända åldrandet”, säger David Sinclair, genetiker vid Harvard University och forskare inom anti-aging, som inte var inblandad i studien men som utför liknande arbete. ”Mitt labb har många bevis för att den främsta drivkraften bakom det vi kallar åldrandets kännetecken är den epigenetiska förändringen.” Sinclair säger att hans labb förbereder en artikel som förklarar vad som orsakar dessa förändringar när vi åldras.
Salk-studien genomfördes på medelålders möss. Men i teorin borde omprogrammering av epigenetik fungera på möss och människor i alla åldrar, säger förstaförfattaren Alejandro Ocampo och tillägger att även celler från mänskliga hundraåringar så småningom skulle kunna föryngras. Han och Belmonte säger att de tror att de kan förbättra teknikens effektivitet och resultat med mer forskning – och att de kan upphäva de epigenetiska förändringar som är ansvariga för åldrandet genom att använda kemikalier som är lättare att hantera i stället för Yamanaka-faktorerna, vilket förhoppningsvis kan leda till att det blir möjligt att behandla människor.
Matt Kaeberlein, molekylärbiolog vid University of Washington som studerar åldrande, men som inte var delaktig i arbetet, säger att andra forskare har funnit att Yamanaka-faktorerna kan föryngra cellerna – så på sätt och vis är den här studien inte överraskande. Men Kaeberlein säger att ingen annan ännu har visat att faktorerna kan behandla åldersrelaterade sjukdomar hos ett djur genom att göra samma förändringar. ”Det är det som är den stora behållningen”, förklarar han.
Kaeberlein säger att studien tyder på att det kan vara möjligt att inte bara bromsa åldrandet utan att faktiskt vända det. ”Det är verkligen spännande – det betyder att det till och med hos äldre människor kan vara möjligt att återställa ungdomliga funktioner”, säger han. Dessutom är det lättare att föreställa sig en behandling som ändrar epigenomet än att överväga att gå in i varje cell och ändra dess gener. Han påpekar också att resultaten av den nya studien är mycket lika dem som man ser när senescenta celler – celler som har förlorat sin funktion på grund av åldrande – avlägsnas från en organism. Det är ännu inte klart, säger han, om ”detta är ett annat sätt att stänga av eller kanske omprogrammera senescenta celler.”
Manuel Serrano, expert på senescens vid det spanska nationella cancerforskningscentret i Madrid, var inte knuten till den nya forskningen men säger att han är imponerad av studien och dess resultat. ”Jag håller helt och hållet med om slutsatserna. Det här arbetet tyder på att epigenetisk förskjutning delvis är ansvarig för åldrandet och att omprogrammering kan korrigera dessa epigenetiska fel”, skriver han i ett e-postmeddelande. ”Detta kommer att ligga till grund för framtida spännande utveckling.”
Studien visade också hur fin gränsen kan vara mellan nytta och skada. När forskarna behandlade möss kontinuerligt utvecklade vissa av dem tumörer och dog inom en vecka. När forskarna däremot minskade behandlingen till två dagar av sju gynnades mössen avsevärt. Sinclair säger att detta bör tas som en försiktighetsåtgärd av alla som försöker förlänga människans livslängd. ”Vi har alla lekt med elden”, säger han och tillägger att denna hårfina linje kommer att göra det svårt att få ett läkemedel godkänt av tillsynsmyndigheterna. ”Det här är vad vi kommer att ägna de kommande tio åren åt att ta reda på: hur man programmerar om celler så att de blir unga igen utan att gå för långt så att de blir tumörer.”
Både Sinclair och Kaeberlein säger att de önskar att Belmontes labb hade visat att en normal mus skulle kunna leva längre efter genfiffleriet – i stället för att bara vända en åldersrelaterad sjukdom.
Belmonte, liksom vissa andra anti-agingforskare, säger att hans första mål är att öka ”hälsospannan” – det antal år som en person förblir frisk. Att förlänga livslängden, det antal år som någon förblir vid liv, kommer sannolikt att ta längre tid att uppnå. De flesta stora mördarna, däribland hjärtsjukdomar, cancer och Alzheimers sjukdom, är åldrande sjukdomar som blir mycket vanligare efter medelåldern. ”Detta är inte bara en fråga om hur många år vi kan leva utan även hur bra vi kan leva resten av livet”, säger Ocampo.
Belmonte säger att hans team också försöker fastställa om åldrande är en process som sker samtidigt i hela kroppen. Eller, som han uttrycker det: ”Finns det någon vävnad som reglerar åldrandet – och när den går dåligt går hela organismen dåligt?”. Han säger att de för närvarande tror att hjärnans hypotalamus – känd som säte för kontroll av hormoner, kroppstemperatur, humör, hunger och dygnsrytm – också kan fungera som en reglerare av åldrandet.
Andra metoder som har upptäckts ha fördelar mot åldrande hos djur är bland annat kaloribegränsning, läkemedlet rapamycin och parabios, dvs. att ge gamla möss blodtillförsel från yngre möss. Det faktum att dessa olika strategier alla verkar fungera tyder på att det kan finnas mer än ett sätt att åldras och att flera kompletterande terapier kan behövas för att avsevärt förlänga livslängden, säger Kaeberlein.
Vissa föreningar som resveratrol, ett ämne som finns i rött vin och som tycks ha anti-aging-egenskaper i höga koncentrationer, tycks fördröja epigenetiska förändringar och skydda mot skador från epigenetisk försämring, säger Sinclair. Dessa metoder kan vända vissa aspekter av åldrande, t.ex. muskelnedbrytning – men åldrandet återkommer när behandlingen upphör, tillägger han. Med ett tillvägagångssätt som det som Belmonte beskriver i den nya studien skulle man teoretiskt sett ”kunna få en behandling och gå tillbaka 10 eller 20 år”, säger han. Om åldrandet börjar komma ikapp dig igen får du helt enkelt en ny behandling.
”Det här arbetet är den första glimten av att vi skulle kunna leva i århundraden”, säger Sinclair och tillägger att han gärna skulle göra det själv: ”Fyrtiosju år gick ganska fort.”