Metformin und chronische Nierenerkrankung (CKD)

Metformin und chronische Nierenerkrankung (CKD)

Blake Cameron, MD, erörtert die Forschungsergebnisse seines Teams zu den klinischen Ergebnissen der Metformineinnahme bei Menschen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und erklärt, was medizinische Fachkräfte über die Änderungen in den Leitlinien der US Food and Drug Administration (FDA) zu Metformin wissen müssen. Aufgrund dieser Änderungen können einige Menschen, die sowohl an Diabetes als auch an CKD leiden, Metformin einnehmen, und Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass das Medikament für diese Bevölkerungsgruppe von Nutzen sein könnte.

Q: Warum hat die US-Arzneimittelbehörde (FDA) bei der Zulassung des Medikaments im Jahr 1994 einen Warnhinweis zur Verwendung von Metformin bei Menschen mit CKD hinzugefügt?

A: Die Geschichte mit Metformin ist eigentlich eine Geschichte von Schuld durch Assoziation. Metformin gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die Biguanide genannt werden. Von den 1950er bis zu den 1970er Jahren war das führende Medikament in der Biguanidklasse Phenformin. Weltweit wurde Metformin nur selten eingesetzt, da Phenformin bei der Senkung des Blutzuckerspiegels viel wirksamer war. Phenformin hatte jedoch ein großes Problem: Es war tödlich. Im Jahr 1977 wurde Phenformin in den USA vom Markt genommen, weil es eine tödliche Laktatazidose verursachte.

Die Forschung im Bereich der Biguanide wurde fortgesetzt, und Anfang der 1990er Jahre zeigten Studien, dass Metformin sicherer war als Phenformin. Da Metformin jedoch über die Nieren aus dem Körper ausgeschieden wird, gab es Bedenken, dass es bei Menschen mit CKD toxische Werte erreichen und wie Phenformin eine Laktatazidose verursachen könnte. Als die FDA 1994 Metformin zuließ, fügte sie einen Warnhinweis bei, der vor der Einnahme des Medikaments bei Menschen mit auch nur geringfügig abnormaler Nierenfunktion warnte, d. h. bei Männern mit einem Serumkreatininwert von 1,5 mg/dL oder darüber und bei Frauen mit einem Serumkreatininwert von 1,4 mg/dL oder darüber. Seit vielen Jahren sind Kliniker jedoch besorgt, dass diese Einschränkung übermäßig vorsichtig sein könnte.

Q: Wie hat die FDA den Warnhinweis zur Verwendung von Metformin bei Menschen mit CKD geändert?

A: Im Jahr 2016 lockerte die FDA die Einschränkungen für die Verwendung von Metformin bei Menschen mit CKD auf zwei Arten. Erstens wurden Menschen mit einer schlechteren Nierenfunktion einbezogen. Zweitens wurde der Serumkreatinin-Bluttest als Marker für eine Nierenerkrankung aufgegeben und stattdessen die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) verwendet. Aus einer Reihe von Gründen ist die eGFR eine viel genauere Methode zur Beurteilung der Nierenfunktion.

Der neue Warnhinweis der FDA weist darauf hin, dass Metformin bei Patienten mit einer eGFR von mehr als 45 mL/min eingeleitet werden kann und dass die Behandlung bei bestehenden Patienten fortgesetzt werden kann, solange die eGFR über 30 mL/min liegt.

Schätzungen zufolge können aufgrund der geänderten Leitlinien 1 Million mehr Menschen Metformin einnehmen. Es handelt sich also um eine beträchtliche Verschiebung in der Bevölkerungsgruppe, die für das Medikament in Frage kommt. Aufgrund von Nuancen bei der Umrechnung zwischen Kreatinin und eGFR werden die Menschen, die neu für die Einnahme von Metformin in Frage kommen, tendenziell jünger und/oder Afroamerikaner sein.

Q: Können Sie die Ziele der Studie Ihres Teams zu den klinischen Ergebnissen der Metformineinnahme bei Menschen mit CKD und anderen historischen Kontraindikationen beschreiben?

A: Unser Hauptziel war es, den Nutzen und Schaden der Verwendung von Metformin in Bevölkerungsgruppen mit Typ-2-Diabetes und mittelschwerer bis schwerer CKD, kongestiver Herzinsuffizienz oder chronischer Lebererkrankung mit Leberfunktionsstörungen zu bewerten. Wir wollten überprüfen, ob die veröffentlichte Literatur die Änderung der FDA-Leitlinien unterstützt.

Unsere Studie, eine systematische Überprüfung unter der Leitung von Dr. Matthew Crowley, Dr. Clarissa Diamantidis und Dr. John Williams, war Teil eines Berichts, der vom US Department of Veterans‘ Affairs (VA) im Rahmen des VA Evidence-based Synthesis Program in Auftrag gegeben wurde. Obwohl das VA die primäre Zielgruppe war, hat die Studie eine viel breitere Bedeutung.

Auch bevor die FDA ihre Richtlinien änderte, wussten wir, dass etwa 20 oder 30 Prozent der Patienten, die Metformin einnahmen, unter den ursprünglichen Warnhinweis fielen.

Q: Was haben Sie und Ihre Koautoren herausgefunden?

A: Wir fanden heraus, dass die Beweise die Änderung des Warnhinweises durch die FDA unterstützen. Bei Menschen mit Diabetes und mäßiger CKD ist die Zahl der Todesfälle durch irgendeine Ursache bei denjenigen, die Metformin einnehmen, im Vergleich zu denjenigen, die kein Metformin einnehmen, um 22 Prozent gesunken.

Metformin scheint also nicht nur für Menschen mit Diabetes und mäßiger CKD sicher zu sein, sondern auch die Gesundheit und das Überleben im Vergleich zu alternativen Behandlungen zu verbessern.

Q: Welche zukünftigen Forschungen sind in diesem Bereich erforderlich?

A: Obwohl wir diesen konsistenten Nutzen von Metformin gefunden haben, war die Qualität der von uns geprüften Studien ziemlich schlecht. Was wir wirklich brauchen, sind randomisierte, kontrollierte Studien zu Metformin und CKD, um die Risiken und den Nutzen des Medikaments mit viel größerer Sicherheit zu ermitteln.

Weitere Forschung hätte mehrere Vorteile.

1. Wir müssen genau herausfinden, welcher Grad von CKD für die Verwendung von Metformin zulässig ist. In unserer Studie wurde die gesamte kürzlich veröffentlichte Literatur zu dieser Frage systematisch ausgewertet, und diese Studien bezogen sich im Großen und Ganzen auf Personen mit einer eGFR zwischen 30 und 60 mL/min. Für Menschen mit einer eGFR unter 30 mL/min ist die Frage noch unbeantwortet.
2. Über das gesamte Spektrum von Nierenerkrankungen hinweg müssen wir die Kompromisse bei der Metformindosierung verstehen. Auch wenn Metformin möglicherweise bei Menschen mit fortgeschrittener CKD eingesetzt werden könnte, wissen wir nicht, ob die Dosis für diese Patienten reduziert werden sollte.

Q: Was sollten Angehörige der Gesundheitsberufe über die Verschreibung von Metformin für Patienten mit Diabetes und CKD wissen?

A: Alle verschreibenden Ärzte sollten einen Blick auf die aktuellen FDA-Leitlinien zu Metformin werfen, falls sie dies noch nicht getan haben. Auch hier handelt es sich um eine wesentliche Änderung in Bezug darauf, wem und wie Metformin bei diesen Patienten verschrieben werden sollte. Als praktizierender Arzt sehe ich immer noch Patienten, die potenziell von Metformin profitieren könnten, denen aber aufgrund des früheren Warnhinweises davon abgeraten wird. Ich persönlich glaube, dass weit mehr Menschen Schaden nehmen, wenn sie kein Metformin einnehmen, als wenn sie es einnehmen.