Herafroditismo verdadero
Trastornos ovotesticulares del desarrollo sexual: Quimerismo 46,XX/46,XY y variantes
El diagnóstico de DSD ovotesticular (hermafroditismo verdadero) requiere la presencia de tejido ovárico (que contiene folículos) y tejido testicular en la misma gónada o en la opuesta (Fig. 23-17; véase la Tabla 23-4). El estroma gonadal dispuesto en verticilos, similar al que se encuentra en el ovario pero que carece de ovocitos, es un hallazgo común en los testículos disgenéticos o en estrías y no se considera evidencia suficiente para designar la gónada rudimentaria como un ovario.
El DSD ovotesticular es una condición infrecuente que se ha reportado en aproximadamente 500 individuos en todo el mundo y en nuestra experiencia ocurre en alrededor del 1% de los bebés referidos debido a genitales atípicos. Aunque el quimerismo 46,XX/46,XY (a veces causado por la doble fecundación o la fusión de óvulos; véase «Sexo cromosómico») se da en una proporción de estos pacientes, especialmente en Norteamérica y Europa, la mayoría de los individuos con esta afección no tienen quimerismo 46,XX/46,XY (Tabla 23-5).218 Más bien, la mayoría de los pacientes con DSD ovotesticular, especialmente los de África meridional y occidental, tienen un cariotipo 46,XX.218,219 Se desconoce la base molecular de este trastorno. Las causas genéticas raras incluyen la translocación de SRY (aunque normalmente esto causa el DSD testicular 46,XX), las mutaciones de RSPO1 (en asociación con la hiperqueratodermia palmar-plantar y los tumores cutáneos) y las alteraciones cromosómicas que causan la regulación al alza de la expresión de SOX9 (cromosoma 17q24).220,221 El DSD ovotesticular asociado a un cariotipo 46,XY es mucho menos frecuente y puede representar un mosaicismo gonadal críptico por una deleción del cromosoma Y o una mutación genética temprana determinante del sexo. Los pacientes con DSD ovotesticular pueden subclasificarse según el tipo y la localización de las gónadas.4 Los casos laterales (20%) tienen un testículo en un lado y un ovario en el otro. Los casos bilaterales (30%) presentan tejido testicular y ovárico de forma bilateral, normalmente como ovotestes. Los casos unilaterales (50%) presentan un ovotestículo en un lado y un ovario o testículo en el otro. El ovario (u ovotestis) se encuentra con más frecuencia en el lado izquierdo del cuerpo, mientras que el testículo (u ovotestis) se encuentra con más frecuencia en el derecho. Es probable que un ovario esté en su posición anatómica normal, mientras que un testículo u ovotestis puede estar en cualquier lugar de la vía de descenso testicular y suele encontrarse en la región inguinal derecha.
La diferenciación del tracto genital y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios varían en el DSD ovotesticular.222-223 La mayoría de los pacientes que se presentan precozmente tienen genitales ambiguos o una hipospadias significativa. La criptorquidia es frecuente, pero al menos una gónada es palpable, normalmente en el pliegue labial o en la región inguinal, y a menudo se asocia a una hernia inguinal. La diferenciación de los conductos genitales suele seguir a la de la gónada, y a menudo se presenta un hemiútero o un útero rudimentario en el lado del ovario o del ovotestículo.
El desarrollo de las mamas en el momento de la pubertad es común en el DSD ovotesticular.223 La menstruación se produce en una proporción significativa de casos, y se ha informado de ovulación y embarazo en varias pacientes con un cariotipo 46,XX, especialmente cuando hay un ovario. Sin embargo, en las niñas con tejido testicular puede producirse una androgenización progresiva, que puede dar lugar a cambios en la voz y al agrandamiento del clítoris durante la adolescencia si no se trata. Los individuos criados como varones suelen presentar hipospadias y testículos no descendidos, aunque se han registrado ovotestes escrotales bilaterales. Estos individuos pueden experimentar una importante estrogenización en el momento de la pubertad y pueden presentar hematuria cíclica si hay un útero. La espermatogénesis es rara y la fibrosis intersticial de los testículos es frecuente. La fertilidad requiere genes del cromosoma Y distintos del SRY, por lo que los niños con DSD ovotesticular 46,XX serán infértiles.
Aunque el DSD ovotesticular es raro, el diagnóstico debe considerarse en todos los pacientes con genitales ambiguos. Un cariotipo 46,XX/46,XY apoya fuertemente el diagnóstico, pero la detección de un cariotipo 46,XX o 46,XY no excluye el diagnóstico, especialmente si un bebé 46,XX tiene asimetría genital. Las imágenes pélvicas con ecografía o resonancia magnética (RM) son útiles para visualizar los genitales internos. La presencia de tejido testicular puede detectarse mediante la medición de la testosterona basal, la AMH y la inhibina B en los primeros meses de vida y mediante la medición de la AMH basal posteriormente. El tejido ovárico es más difícil de detectar en la primera infancia, aunque el estradiol, la inhibina A y la respuesta folicular a la inyección repetida de FSH humana recombinante pueden proporcionar información útil.187 El examen bajo anestesia y la laparoscopia pueden proporcionar la información más detallada sobre las estructuras internas y permitir que una biopsia confirme el diagnóstico de DSD ovotesticular cuando se han excluido otras formas de DSD.224,225 Sin embargo, la biopsia a veces no toma muestras de todos los tejidos presentes en una gónada.225
El manejo del DSD ovotesticular depende de la edad en el momento del diagnóstico, el desarrollo genital, las estructuras internas y la capacidad reproductiva. La asignación de sexo masculino o femenino puede ser apropiada para el niño pequeño en el que no se ha establecido una fuerte identidad de género. Los individuos con un cariotipo 46,XX y un útero tienen probablemente tejido ovárico funcional, y la asignación femenina es probablemente apropiada. El tejido testicular potencialmente funcional debe extirparse antes de la pubertad y controlarse en el postoperatorio midiendo los niveles séricos de AMH o demostrando la falta de respuesta de la testosterona a la estimulación con hCG. Se desconoce el riesgo de transformación maligna en el tejido ovárico de las pacientes 46,XX.
Una asignación de sexo masculino puede ser más apropiada si hay un desarrollo fálico y un tejido testicular razonables, y las estructuras müllerianas están ausentes o muy mal formadas. El tejido ovárico se suele extirpar para evitar la estrogenización en la pubertad, y las estructuras müllerianas remanentes pueden ser extirpadas por un cirujano experimentado si es apropiado. La prevalencia de gonadoblastoma o germinoma que surge en el tejido testicular de pacientes con DSD ovotesticular 46,XX se ha estimado entre el 3% y el 4%. Dado que el tejido ovotesticular suele ser disgenético, se ha recomendado la extirpación de este tejido testicular.22 Sin embargo, el tratamiento de un testículo histológicamente normal, situado en el escroto, es más difícil, y un seguimiento cuidadoso y una biopsia para detectar un carcinoma in situ en la adolescencia pueden ser una estrategia adecuada, especialmente si se está produciendo testosterona endógena.
La identidad de género es una consideración importante en los pacientes con DSD ovotesticular que se presentan por primera vez en la infancia tardía o en la adolescencia debido a la androgenización en las niñas o a la estrogenización en los niños. En la mayoría de los casos, la identidad de género coincide con el sexo de crianza. Tras un asesoramiento adecuado, la gónada discordante y el tejido disgenético deben extirparse para evitar una mayor androgenización en las niñas y una estrogenización en los niños. Puede ser necesaria la administración de suplementos de hormonas sexuales para completar el desarrollo puberal.