Hermaphrodisme vrai
Troubles ovotesticulaires du développement sexuel : Chimérisme 46,XX/46,XY et variantes
Le diagnostic de DSD ovotesticulaire (hermaphrodisme vrai) nécessite la présence de tissu ovarien (contenant des follicules) et de tissu testiculaire dans la même gonade ou dans la gonade opposée (figure 23-17 ; voir tableau 23-4). Le stroma gonadique disposé en verticilles, semblable à ceux que l’on trouve dans l’ovaire mais dépourvu d’ovocytes, est une découverte courante dans les testicules dysgénétiques ou à stries et n’est pas considéré comme une preuve suffisante pour désigner la gonade rudimentaire comme un ovaire.
La DSD ovotesticulaire est une condition peu commune qui a été rapportée chez environ 500 individus dans le monde et, dans notre expérience, se produit chez environ 1 % des bébés référés en raison d’organes génitaux atypiques. Bien que le chimérisme 46,XX/46,XY (parfois causé par une double fécondation ou une fusion ovocytaire ; voir « Sexe chromosomique ») se produise chez une partie de ces patients, surtout en Amérique du Nord et en Europe, la plupart des individus atteints de cette affection ne présentent pas de chimérisme 46,XX/46,XY (Tableau 23-5).218 Au contraire, la plupart des patients atteints de DSD ovotesticulaire, surtout ceux d’Afrique du Sud et de l’Ouest, ont un caryotype 46,XX.218,219 La base moléculaire de ce trouble n’est pas connue. Les causes génétiques rares comprennent la translocation SRY (bien qu’elle entraîne généralement un DSD testiculaire 46,XX), les mutations RSPO1 (en association avec l’hyperkératodermie palmo-plantaire et les tumeurs cutanées) et les altérations chromosomiques qui entraînent une régulation positive de l’expression de SOX9 (chromosome 17q24).220,221 Le DSD ovotesticulaire associé à un caryotype 46,XY est beaucoup moins répandu et peut représenter un mosaïcisme gonadique cryptique pour une délétion du chromosome Y ou une mutation précoce du gène déterminant le sexe. Les patients atteints de DSD ovotesticulaire peuvent être sous-classés en fonction du type et de l’emplacement des gonades.4 Les cas latéraux (20 %) ont un testicule d’un côté et un ovaire de l’autre. Dans les cas bilatéraux (30 %), le tissu testiculaire et ovarien est présent de manière bilatérale, généralement sous forme d’ovotest. Dans les cas unilatéraux (50 %), un ovotest est présent d’un côté et un ovaire ou un testicule de l’autre. L’ovaire (ou l’ovoteste) se trouve plus fréquemment du côté gauche du corps, tandis que le testicule (ou l’ovoteste) se trouve plus souvent du côté droit. Un ovaire est susceptible de se trouver dans sa position anatomique normale, tandis qu’un testicule ou un ovotestis peut se trouver n’importe où le long de la voie de descente testiculaire et est souvent trouvé dans la région inguinale droite.
La différenciation de l’appareil génital et le développement des caractéristiques sexuelles secondaires varient dans le DSD ovotesticulaire.222-223 La plupart des patients qui se présentent tôt ont des organes génitaux ambigus ou un hypospadias significatif. La cryptorchidie est fréquente, mais au moins une gonade est palpable, généralement dans le pli labioscrotal ou la région inguinale, et souvent associée à une hernie inguinale. La différenciation des canaux génitaux suit généralement celle de la gonade, et un hémi-utérus ou un utérus rudimentaire est souvent présent du côté de l’ovaire ou de l’ovoteste.
Le développement des seins au moment de la puberté est fréquent dans les DSD ovotesticulaires.223 Les menstruations surviennent dans une proportion significative de cas, et l’ovulation et la grossesse ont été rapportées chez un certain nombre de patients avec un caryotype 46,XX, en particulier lorsqu’un ovaire est présent. Cependant, une androgénisation progressive peut se produire chez les filles ayant du tissu testiculaire, ce qui peut entraîner des modifications de la voix et une hypertrophie du clitoris à l’adolescence en l’absence de traitement. Les individus élevés comme des hommes présentent souvent un hypospadias et des testicules non descendus, bien que des ovotests scrotaux bilatéraux aient été signalés. Ces individus peuvent connaître une œstrogénisation importante au moment de la puberté et peuvent présenter une hématurie cyclique si un utérus est présent. La spermatogenèse est rare, et la fibrose interstitielle du testicule est fréquente. La fertilité nécessite des gènes du chromosome Y autres que SRY, donc les garçons présentant un DSD ovotesticulaire 46,XX seront infertiles.
Bien que le DSD ovotesticulaire soit rare, le diagnostic doit être envisagé chez tous les patients présentant des organes génitaux ambigus. Un caryotype 46,XX/46,XY appuie fortement le diagnostic, mais la détection d’un caryotype 46,XX ou 46,XY n’exclut pas le diagnostic, surtout si un bébé 46,XX présente une asymétrie génitale. L’imagerie pelvienne par ultrasons ou par résonance magnétique (IRM) est utile pour visualiser les organes génitaux internes. La présence de tissu testiculaire peut être détectée par la mesure de la testostérone basale, de l’AMH et de l’inhibine B au cours des premiers mois de vie et par la mesure de l’AMH basale par la suite. Le tissu ovarien est plus difficile à détecter dans la petite enfance, bien que l’estradiol, l’inhibine A et la réponse folliculaire à l’injection répétée de FSH humaine recombinante puissent fournir des informations utiles.187 L’examen sous anesthésie et la laparoscopie peuvent fournir les informations les plus détaillées sur les structures internes et permettre une biopsie pour confirmer le diagnostic de DSD ovotesticulaire lorsque d’autres formes de DSD ont été exclues.224,225 Cependant, la biopsie n’échantillonne parfois pas tous les tissus présents dans une gonade.225
La prise en charge du DSD ovotesticulaire dépend de l’âge au moment du diagnostic, du développement génital, des structures internes et de la capacité de reproduction. L’attribution d’un sexe masculin ou féminin peut être appropriée pour le jeune enfant chez qui une identité sexuelle forte n’a pas été établie. Les individus ayant un caryotype 46,XX et un utérus sont susceptibles d’avoir du tissu ovarien fonctionnel, et l’attribution à une femme est probablement appropriée. Le tissu testiculaire potentiellement fonctionnel doit être enlevé avant la puberté et contrôlé après l’opération en mesurant les taux sériques d’AMH ou en démontrant l’absence de réponse de la testostérone à la stimulation par l’hCG. Le risque de transformation maligne dans le tissu ovarien des patientes 46,XX n’est pas connu.
Une assignation de genre masculin peut être plus appropriée s’il y a un développement phallique et un tissu testiculaire raisonnables, et que les structures müllériennes sont absentes ou très peu formées. Le tissu ovarien est généralement retiré pour prévenir l’œstrogénisation à la puberté, et les structures müllériennes restantes peuvent être retirées par un chirurgien expérimenté si nécessaire. La prévalence du gonadoblastome ou du germinome survenant dans le tissu testiculaire des patients présentant un DSD ovotesticulaire 46,XX a été estimée à 3 % à 4 %. Comme le tissu ovotesticulaire est généralement dysgénétique, l’ablation de ce tissu testiculaire a été préconisée22. Cependant, la gestion d’un testicule histologiquement normal, positionné au niveau scrotal, est plus difficile, et une surveillance attentive et une biopsie pour un carcinome in situ à l’adolescence peuvent être une stratégie appropriée, en particulier si de la testostérone endogène est produite.
L’identité de genre est une considération importante chez les patients atteints de DSD ovotesticulaire qui se présentent pour la première fois à la fin de l’enfance ou à l’adolescence en raison d’une androgénisation chez les filles ou d’une œstrogénisation chez les garçons. Dans la plupart des cas, l’identité de genre est conforme au sexe d’élevage. Après un conseil approprié, la gonade discordante et le tissu dysgénétique doivent être retirés pour empêcher une androgénisation supplémentaire chez les filles et une œstrogénisation chez les garçons. Une supplémentation en hormones sexuelles peut être nécessaire pour un développement pubertaire complet.