Metformina i przewlekła choroba nerek (CKD)

Metformina i przewlekła choroba nerek (CKD)

Blake Cameron, MD, omawia badania swojego zespołu nad klinicznymi wynikami stosowania metforminy u osób z przewlekłą chorobą nerek (CKD) i wyjaśnia, co pracownicy służby zdrowia powinni wiedzieć o zmianach w wytycznych amerykańskiej Agencji ds. Zmiany te sprawiają, że niektóre osoby cierpiące zarówno na cukrzycę, jak i CKD mogą przyjmować metforminę, a badania sugerują, że lek ten może przynosić korzyści tej populacji.

Q: Dlaczego amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dodała ostrzeżenie w ramce dotyczące stosowania metforminy u osób z CKD, kiedy zatwierdziła ten lek w 1994 roku?

A: Historia o metforminie to tak naprawdę historia o winie przez skojarzenie. Metformina należy do klasy leków zwanych biguanidami. Od lat 50. do 70. ubiegłego wieku wiodącym lekiem w klasie biguanidów była fenformina. Na całym świecie metformina była rzadko stosowana, ponieważ fenformina była znacznie skuteczniejsza w obniżaniu poziomu cukru we krwi. Jednakże, fenformina miała duży problem: zabijała ludzi. W 1977 roku fenformina została wycofana z rynku amerykańskiego, ponieważ powodowała śmiertelny stan zwany kwasicą mleczanową.

Badania nad biguanidami były kontynuowane, a na początku lat 90-tych badania wykazały, że metformina była bezpieczniejsza niż fenformina. Jednakże, ponieważ metformina jest usuwana z organizmu przez nerki, istniała obawa, że może ona osiągnąć poziom toksyczny u osób z CKD, i podobnie jak fenformina, spowodować kwasicę mleczanową. Kiedy FDA zatwierdziła metforminę w 1994 roku, dołączyła ostrzeżenie w ramce, które ostrzegało przed stosowaniem leku u osób, które miały nawet w najmniejszym stopniu nieprawidłową czynność nerek, czyli u mężczyzn, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło lub przekraczało 1,5 mg/dl i u kobiet, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło lub przekraczało 1,4 mg/dl. Jednak przez wiele lat klinicyści byli zaniepokojeni, że to ograniczenie może być zbyt ostrożne.

Q: Jak FDA zmieniła ostrzeżenie w ramce dotyczące stosowania metforminy u osób z CKD?

A: W 2016 roku FDA złagodziła ograniczenia dotyczące stosowania metforminy u osób z CKD na dwa sposoby. Po pierwsze, uwzględnili osoby, które miały gorszą funkcję nerek. Po drugie, odeszli od stosowania badania stężenia kreatyniny w surowicy krwi jako markera choroby nerek, a zamiast tego użyli szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR). Z wielu powodów eGFR jest znacznie dokładniejszą metodą oceny czynności nerek.

Nowe ostrzeżenie FDA w ramce wskazuje, że metformina może być rozpoczęta u pacjentów, u których eGFR jest większy niż 45 mL/min, a leczenie może być kontynuowane u obecnych pacjentów tak długo, jak eGFR pozostaje powyżej 30 mL/min.

Oszacowania sugerują, że zmienione wytyczne pozwalają na przyjmowanie metforminy przez 1 milion osób więcej. Jest to więc znacząca zmiana w populacji, która kwalifikuje się do przyjmowania leku. Ze względu na niuanse w przeliczaniu kreatyniny na eGFR, osoby nowo kwalifikujące się do przyjmowania metforminy będą raczej młodsze i/lub Afroamerykanami.

Q: Czy mógłby Pan opisać cele prowadzonego przez Pana zespół badania klinicznych wyników stosowania metforminy u osób z CKD i innymi historycznymi przeciwwskazaniami?

A: Naszym głównym celem była ocena korzyści i szkód związanych ze stosowaniem metforminy w populacjach z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną lub ciężką CKD, zastoinową niewydolnością serca lub przewlekłą chorobą wątroby z zaburzeniami czynności wątroby. Chcieliśmy potwierdzić, czy opublikowane piśmiennictwo wspiera zmianę wytycznych FDA.

Nasze badanie, przegląd systematyczny prowadzony przez dr Matthew Crowleya, dr Clarissę Diamantidis i dr Johna Williamsa, było częścią raportu zleconego przez amerykański Departament Spraw Weteranów (VA) w ramach programu VA Evidence-based Synthesis. Chociaż VA był głównym odbiorcą, badanie ma znacznie szersze implikacje.

Wiedzieliśmy również, że nawet przed zmianą wytycznych przez FDA, około 20 lub 30 procent pacjentów przyjmujących metforminę mieściło się w oryginalnym ostrzeżeniu w ramce.

Q: Co ty i twoi współautorzy znaleźliście?

A: Stwierdziliśmy, że dowody wspierają zmianę FDA w ostrzeżeniu w ramce. Wśród osób z cukrzycą i umiarkowaną CKD odnotowano 22-procentowe zmniejszenie liczby zgonów z jakiejkolwiek przyczyny u osób przyjmujących metforminę w porównaniu z osobami, które nie przyjmowały metforminy.

Więc, nie tylko metformina wydaje się być bezpieczna dla osób z cukrzycą i umiarkowaną CKD, ale wydaje się poprawiać stan zdrowia i przeżywalność w porównaniu z alternatywnymi metodami leczenia.

Q: Jakie przyszłe badania są potrzebne w tej dziedzinie?

A: Mimo, że znaleźliśmy te spójne korzyści z metforminy, jakość badań, które przejrzeliśmy była dość niska. Naprawdę potrzebujemy randomizowanych badań kontrolowanych dotyczących metforminy i CKD, aby ustalić – z dużo większą pewnością – ryzyko i korzyści wynikające ze stosowania leku.

Dalsze badania przyniosłyby kilka korzyści.

1. Musimy dowiedzieć się dokładnie, jaki stopień CKD jest dopuszczalny w przypadku stosowania metforminy. W naszym badaniu dokonano systematycznego przeglądu całej ostatnio opublikowanej literatury na ten temat, a badania te w większości dotyczyły osób z eGFR między 30 a 60 mL/min. Pytanie to nadal pozostaje bez odpowiedzi w odniesieniu do osób z eGFR poniżej 30 mL/min.
2. W całym spektrum chorób nerek musimy zrozumieć kompromisy w dawkowaniu metforminy. Mimo że metformina może być potencjalnie stosowana u osób z bardziej zaawansowaną CKD, nie wiemy, czy u tych pacjentów należy zmniejszyć dawkę.

Q: Co pracownicy służby zdrowia powinni wiedzieć o przepisywaniu metforminy pacjentom z cukrzycą i CKD?

A: Wszyscy przepisujący leki powinni zapoznać się z aktualnymi wytycznymi FDA dotyczącymi metforminy, jeśli jeszcze tego nie zrobili. Ponownie, jest to znacząca zmiana w zakresie tego, komu i w jaki sposób należy przepisywać metforminę tym pacjentom. Jako praktykujący klinicysta nadal spotykam się z pacjentami, którzy potencjalnie mogliby odnieść korzyści z metforminy, ale są od niej odsunięci z powodu poprzedniego ostrzeżenia w ramce. Osobiście uważam, że znacznie więcej osób doświadcza szkód związanych z nieprzyjmowaniem metforminy niż z jej przyjmowaniem.