Triple reuptake inhibitorok:
Az első tripla reuptake-gátlók még legalább néhány évre vannak a jóváhagyástól, de ez az új antidepresszáns-osztály érdekes stratégiát jelent a depresszió kezelésére. Több gyógyszergyártó cég fejleszti ezeket a vegyületeket – legalább egy már a III. fázisú klinikai vizsgálatokban van.
A szerotonin- és noradrenalinvisszavétel-blokkoláshoz egy dopaminvisszavétel-komponens hozzáadása olyan antidepresszánst eredményezhet, amely gyorsabb hatáskezdetű, nagyobb hatékonyságú és kevesebb mellékhatással rendelkezik. Ez a cikk naprakésszé teszi a hármas újrafelvétel-gátlókról eddig ismert információkat, és felveti lehetséges szerepüket az első vonalbeli antidepresszánsok között, valamint a meglévő szerekre nem megfelelően reagáló betegek kezelésében.
A monoaminok szerepe a depresszióban
A depresszió megszüntetése – a depresszió jeleinek és tüneteinek hiánya – a depresszió kezelésének optimális célja. Azok a betegek, akik nem érik el ezt a célt, nagyobb valószínűséggel esnek vissza, és gyorsabban visszaesnek, mint azok, akiknek a tüneteit remisszióig kezelik. A nem teljes válaszadási arányok és a késleltetett hatáskezdet korlátozza a rendelkezésre álló antidepresszánsok hatékonyságát (Box).1-6
Box
Az antidepresszánsok hatékonyságát. Becslések szerint a depressziós betegek 60-70%-a reagál az antidepresszánsokra, de csak 20%-40%-uk ér el remissziót; a depressziós betegek 15%-a nem reagál egyik rendelkezésre álló antidepresszánsra sem.1,2
A legtöbb antidepresszáns késleltetett hatáskezdet azt jelenti, hogy a depresszió legalább 1 hétig, de jellemzően 3 hétig vagy tovább nem javul észrevehetően.3,4 Sok beteg e “terápiás késleltetés” alatt is nagymértékben károsodott marad, és érzékelhetik, hogy a gyógyszer nem segít rajtuk az olyan jelek és tünetek miatt, mint például:
- tartósan szomorú hangulat
- a kellemes tevékenységek iránti érdeklődés csökkenése (anhedónia)
- a testsúly vagy az étvágy változása
- változások az alvási szokásokban
- gondolkodási vagy koncentrációs nehézségek
- értéktelenség vagy bűntudat érzése
- alacsony energia, fáradtság vagy fokozott nyugtalanság
- ismétlődő halál- vagy öngyilkossági gondolatok
- rossz önértékelés.
.
Az újabb antidepresszánsok, mint a szelektív szerotonin visszavétel gátlók, a szelektív noradrenalin visszavétel gátlók és a kettős szerotonin/noradrenalin visszavétel gátlók általában jobban tolerálhatók és könnyebben alkalmazhatók, mint a triciklik és a monoamino-oxidáz gátlók. Azonban még az újabb antidepresszánsok is okozhatnak mellékhatásokat, például súlygyarapodást és szexuális diszfunkciót, és nem biztos, hogy hatékonyabbak, mint a régebbi antidepresszánsok.5,6
Monoamin hipotézis. Bár a depresszió pontos patofiziológiája nem világos, a monoamin neurotranszmisszió diszfunkciója évtizedek óta központi hipotézis a depressziókutatásban. Ez a hipotézis részben azon megfigyeléseken alapul, hogy az antidepresszánsok a monoamin neurotranszmissziót a szinapszisban kifejtett akut farmakológiai hatásokon keresztül változtatják meg.
Az antidepresszánsok monoaminokra gyakorolt akut hatásait három fő mechanizmus magyarázza:
- a monoamino-oxidáz, a szerotonin, noradrenalin és dopamin lebontását végző enzim gátlása
- a neurotranszmitter-visszavétel blokkolása a transzporterekhez való kötődés révén
- a preszinaptikus neurotranszmitter-receptorok antagonizmusa, ami a neurotranszmitter-felszabadulás növekedését eredményezi.4
A legtöbb antidepresszáns a szerotonin (például fluoxetin és paroxetin); noradrenalin (például reboxetin); noradrenalin és szerotonin (például duloxetin és venlafaxin); vagy noradrenalin, szerotonin és dopamin (például fenelzin) szinaptikus elérhetőségének növelésével hat. Bár ellentmondásosak, egyes klinikai adatok arra utalnak, hogy a noradrenalin és a szerotonin szinaptikus szintjét egyaránt emelő antidepresszánsok nagyobb hatékonysággal és magasabb remissziós rátával rendelkeznek, mint a noradrenalinra vagy a szerotoninra szelektív antidepresszánsok7 .
A monoamino-oxidáz-gátlók (MAOI-k) – az egyetlen rendelkezésre álló antidepresszánsok, amelyekről ismert, hogy emelik a noradrenalin, a szerotonin és a dopamin szinaptikus szintjét – alkalmazása javasolt megfelelően kiválasztott, kezelésre rezisztens betegeknél8. A klinikai vizsgálatok adatainak metaanalízise arra utal, hogy a MAOI-k, mint például a fenelzin, különösen hatékonyak az atipikus depresszió jellemzőivel rendelkező járóbetegeknél.9 Még így is korlátozza a MAOI-k klinikai hasznosságát a súlyos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások lehetősége.
Egyéb mechanizmusok. Mivel a rendelkezésre álló antidepresszánsok monoamin neurotranszmisszióra gyakorolt szinaptikus hatásai a beadást követő órákon belül jelentkeznek, a terápiás hatás kezdetének több hetes késése arra utal, hogy a depresszió patofiziológiájáért talán nem kizárólag a monoamin diszfunkció a felelős. A legújabb vizsgálatok arra utalnak, hogy a krónikus antidepresszáns-használat változásokat okozhat a génexpresszióban, a neuronális plaszticitásban és a downstream jelátviteli útvonalakban, amelyek a terápiás hatás hátterében állnak10.
A szerotoninra, noradrenalinra és dopaminra ható gyógyszerek ennek ellenére továbbra is a depresszió farmakoterápiájának alappillérei maradnak.
Triple Reuptake Inhibitors
Az új antidepresszánsok, amelyek nem a monoaminokra kifejtett közvetlen hatással járnak, vizsgálat alatt állnak (1. táblázat). Több vegyületosztály – például a neurokinin- és glükokortikoidreceptor-antagonisták – a jelentések szerint a III. fázisú klinikai vizsgálatokban vannak, és várhatóan 5 éven belül engedélyezik őket.11
1. táblázat
A fejlesztés alatt álló válogatott antidepresszánsok hatásmechanizmusa
| A gyógyszerosztály/célpont | A javasolt hatásmechanizmus |
|---|---|
| Háromszoros visszavételgátlók | Blokkolják a szerotonint, noradrenalin és dopamin visszavételét |
| CRF1 antagonisták | Blokkolják a kortikotropin felszabadító faktor receptorait; szabályozzák a HPA tengelyt |
| NK receptor antagonisták | Blokkolják a substance P receptort; antidepresszáns/anxiolitikus tulajdonságokkal rendelkeznek |
| Glutamát hatású gyógyszerek | Blokkolják vagy modulálják az NMDA receptort |
| Anti-glükokortikoid szerek | Blokkolják a glükokortikoid receptorokat; Modulálják a HPA tengely visszacsatolását |
| cAMP jelátvitel | Elnövelik a cAMP szintet; befolyásolhatják a neuroplaszticitást |
| cAMP: HPA: Hypothalamus-hipofízis-mellékvese (tengely) | |
| CRF: Corticotropin releasing factor | |
| HPA: Hypothalamic-pituitary-adrenal (axis) | |
| NK: Neurokinin | |
| NMDA: N-metil-D-aszpartát | |
Még így is sok stratégia továbbra is a monoaminerg áramkörök közvetlen megcélzására összpontosít, mivel ez a hatásmechanizmus meggyőző és érthető. Ezek közé tartoznak azok a szerek, amelyek az előrejelzések szerint 2010-ig piacra kerülnek