Metformin and Chronic Kidney Disease (CKD)
Blake Cameron, MDは、慢性腎臓病（CKD）の患者におけるメトホルミン使用の臨床結果に関する彼のチームの研究について述べ、米国食品医薬品局（FDA）のメトホルミンに関する指針の変更に関して医療従事者が知っておくべきことを説明しています。 この変更により、糖尿病とCKDの両方を持つ一部の人々がメトホルミンを服用できるようになり、この集団にとってこの薬が有益であることが研究で示唆されています。
Q: なぜ米国食品医薬品局（FDA）は、1994年にこの薬を承認したときに、CKDのある人々へのメトホルミン使用に関する枠付き警告を付け加えたのですか。
A: メトホルミンに関する話は、まさにguilt by associationの話なのです。 メトホルミンはビグアナイド系と呼ばれる薬に属します。 1950年代から1970年代まで、ビグアナイド系の代表的な薬といえばフェンフォミンでした。 世界的に見ても、血糖値を下げる効果はフェンホルミンの方がはるかに高かったので、メトホルミンはほとんど使われませんでした。 しかし、フェンホルミンには、人を殺してしまうという大きな問題がありました。 1977年、フェンホルミンは乳酸アシドーシスという致命的な症状を引き起こしたため、米国市場から撤退した。
ビグアナイドの研究は続けられ、1990年代初頭には、メトホルミンはフェンホルミンより安全であるという研究結果が発表された。 しかし、メトホルミンは腎臓から体外に排出されるため、CKDの人では毒性レベルが蓄積され、フェンホルミン同様、乳酸アシドーシスを引き起こすことが懸念されました。 1994年にFDAがメトホルミンを承認した際、少しでも腎機能に異常がある人、つまり血清クレアチニンが1.5mg/dL以上の男性、1.4mg/dL以上の女性には使用しないようにという枠付き警告が付けられた。 しかし、長年にわたり、臨床医はこの制限が過度に慎重である可能性を懸念してきた
Q: FDAはCKDのある人へのメトホルミン使用に関する枠付き警告をどのように変更したのか
A: 2016年に、FDAは2通りの方法でCKDのある人のメトホルミン使用の制限を緩和しました。 まず、腎機能が悪化している人を対象にしました。 2つ目は、腎臓病のマーカーとして血清クレアチニンの血液検査を使うのをやめ、代わりに推定糸球体濾過量（eGFR）を使うようにしたことです。
FDAの新しい枠付き警告では、eGFRが45mL/分以上の患者にはメトホルミンを開始でき、既存の患者でもeGFRが30mL/分以上を維持していれば、治療を継続できることが示されています。 つまり、メトホルミンの投与対象となる患者層が大幅に変化したのです。 クレアチニンとeGFRの間の変換のニュアンスのため、新たにメトホルミンを服用する資格を得た人々は、若年および/またはアフリカ系アメリカ人の傾向があります。
Q: CKDと他の歴史的禁忌を持つ人々におけるメトホルム使用の臨床結果に関するあなたのチームの研究の目標を説明していただけますか?
A：私たちの主な目的は、2型糖尿病と中等度から重度のCKD、うっ血性心不全、または肝機能障害を伴う慢性肝疾患を持つ集団におけるメトホルミン使用の利益と害を評価することでした。 発表された文献がFDAのガイダンスの変更を支持しているかどうかを確認したかったのです。
私たちの研究は、Matthew Crowley博士、Clarissa Diamantidis博士、John Williams博士が主導した系統的レビューで、VA Evidence-based Synthesis Programの一環として米国退役軍人省（VA）から依頼されたレポートの一部でした。 また、FDAがガイダンスを変更する前から、メトホルミンを服用している患者の約20～30パーセントが、元の箱入り警告の中に入っていることが分かっていました。 糖尿病と中等度のCKDを持つ人々において、メトホルミンを服用している人は、服用していない人に比べて、あらゆる原因による死亡が22%減少しています。
ですから、メトホルミンは糖尿病と中等度のCKDの人に安全なだけでなく、代替治療と比較して健康と生存を改善するようです。
Q：この分野で今後必要な研究は何ですか？
A：メトホルミンにこの一貫した有益性が見つかったとしても、我々がレビューした研究の品質はかなり悪いものでした。 メトホルミンとCKDに関する無作為化比較試験を実施し、メトホルミンのリスクとベネフィットをより確実なものにすることが必要です。
- メトホルミンの使用に許容されるCKDの程度を正確に把握する必要がある。 我々の研究では、この問題に関して最近発表されたすべての文献を系統的にレビューし、これらの研究は概してeGFRが30～60mL/minの人を対象としていた。 この問題は、eGFRが30mL/min以下の人についてはまだ答えが出ていない。
- 腎臓病の全領域において、メトホルミン投与におけるトレードオフを理解する必要がある。
Q：糖尿病およびCKD患者へのメトホルミン処方について、医療専門家は何を知っておくべきですか？
A：すべての処方者は、まだ見ていなければ、メトホルミンに関する現行のFDAガイダンスを見ておくべきです。 繰り返しになりますが、これは、これらの患者さんに対して、誰が、どのようにメトホルミンを処方すべきかという点で、実質的な変更となります。 私は臨床医として、メトホルミンの効果が期待できるにもかかわらず、以前の箱書き警告を理由にメトホルミンの使用を控えている患者さんをいまだに見ています。
改訂されたFDAガイダンスにより、糖尿病とCKDの患者に対するメトホルミンについての考え方は変わりましたか？