Vigtigheden af heterocykliske forbindelser i design af lægemidler mod kræft
Heterocykliske forbindelser er vigtige strukturelle komponenter i mange af de lægemidler mod kræft, der er tilgængelige på markedet i dag. Faktisk indeholdt næsten to tredjedele af de nye molekylære midler mod kræft, der blev godkendt af FDA mellem 2010 og 2015, heterocykliske ringe i deres strukturer.
Deres udbredelse i design af lægemidler mod kræft kan delvis tilskrives, at de er ekstremt almindelige i naturen, idet et stort antal cellulære processer og mekanismer har udviklet evnen til at interagere med dem. Deres alsidighed betyder, at der er mange metaboliske veje og cellulære processer inden for kræftpatologi, som kan være modtagelige for heterocykelbaserede lægemidler.
I denne artikel ser vi på nogle af de vigtigste heterocykliske forbindelser, der i øjeblikket er involveret i kræftbehandling, både på markedet og under udvikling, diskuterer de egenskaber, der gør dem værdifulde som lægemidler mod kræft, og overvejer fordelene ved at inkludere heterocykliske forbindelser i screeningbiblioteker med høj gennemløbshastighed.
Heterocykliske forbindelser, der defineres som cykliske forbindelser, der indeholder ringmedlemmer af kulstof og mindst ét andet grundstof (f.eks. nitrogen, oxygen og svovl), er almindelige i biologien og forekommer i en lang række strukturer fra enzymatiske co-faktorer til aminosyrer og proteiner. De spiller en afgørende rolle i alle levende væseners stofskifte og anvendes i næsten alle faser af de mange biokemiske processer, der er nødvendige for at opretholde livet.
Deres udbredelse skyldes til dels den brede vifte af interaktioner, som disse strukturer er involveret i, og som er muliggjort på grund af de fysisk-kemiske egenskaber ved deres heteroatomer, der kan opføre sig som enten syrer eller baser, afhængigt af pH-værdien i deres omgivelser (1).
Heterocyklernes evne til at indgå i en bred vifte af intermolekylære interaktioner, herunder hydrogenbindingsdonor/acceptor-evne, pistakekoblingsinteraktioner, metalkoordineringsbindinger samt van der Waals- og hydrofobiske kræfter, gør det muligt for dem at binde sig til enzymer på en lang række forskellige måder. Desuden betyder deres brede vifte af ringstørrelser og strukturelle permutationer, at heterocyklusser findes i et bredt spektrum af former og størrelser, hvilket gør det muligt for dem at matche det lige så forskellige strukturelle spektrum af enzymbindingslommer.
Med deres funktionelle alsidighed, ekstremt almindelige forekomst i naturen og involvering i et stort antal biologiske veje, vil den øgede investering i heterocyklisk baseret design af lægemidler mod kræft fortsat retfærdiggøre deres plads i kapløbet om at bekæmpe en af verdens mest ødelæggende sygdomme?
Heterocyklers rolle i design af lægemidler mod kræft
Det er netop fordi heterocyklere er så udbredte i naturen, at de er blevet så vigtige for design af lægemidler mod kræft. Da de repræsenterer en ekstremt stor gruppe af molekyler med en hidtil uset grad af variabilitet med hensyn til de interaktioner, de kan indgå i, har heterocykliske forbindelser ikke overraskende dannet grundlag for lægemiddelterapier gang på gang.
Da mange enzymbindende lommer er disponeret for at interagere med heterocykliske dele, er heterocykliske stoffer et godt valg, når der skal designes molekyler, der interagerer med mål og forstyrrer de biologiske veje, der er forbundet med kræftfremskridt. Veje, der er relateret til cellevækst og -udvikling, er ofte mål for sådanne anti-cancerterapier. Desuden giver den relative lethed, hvormed heterocykliske ringe kan modificeres med yderligere substituenter, dem mulighed for at dække et bredt kemisk område, hvilket yderligere kvalificerer dem som fremragende udgangspunkt for udvikling af lægemidler mod kræft.
Som følge af disse faktorer har heterocykliske strukturer længe spillet en nøglerolle i design af lægemidler mod kræft, og de er fremtrædende i forbindelser af lægemidler mod kræft, der i øjeblikket findes på markedet. Faktisk indeholdt 65 % af de lægemidler mod kræft, der blev godkendt af FDA mellem 2010 og 2015, en heterocykel, og heterocykliske strukturer udgør grundlaget for mange af de midler mod kræft, der er under udvikling i dag.
Stikstofbaserede heterocykliske strukturer
Stikstofbaserede heterocykliske strukturer er af særlig betydning for design af lægemidler mod kræft, idet de indgår i næsten tre fjerdedele af de heterocykliske midler mod kræft, der blev godkendt af FDA mellem 2010 og 2015. Af alle kvælstofheterocykliske stoffer er indoler blandt de mest værdifulde, idet forskning har vist deres evne til at inducere celledød i en række kræftcellelinjer (2).
I løbet af de sidste par årtier er det blevet vist, at indol og dets derivater modulerer en række biologiske veje, der er involveret i udviklingen af kræft. Disse omfatter forebyggelse af cellesignalering, normal cellecyklusprogression, tumorvaskularisering og DNA-reparation samt evnen til at fremkalde cellulær oxidativ stress og celledød. To af de vigtigste tidlige indolbaserede kræftmidler er vincristin og vinblastin, der har været kendt for deres hæmning af tubulinpolymerisation siden begyndelsen og midten af 1960’erne, og som begge stadig har klinisk betydning i dag.
Vincristin (figur 1) anvendes som en kombinationsbehandling af akut lymfoblastisk leukæmi og både Hodgkin- og non-Hodgkin-lymfom, mens vinblastin typisk anvendes til behandling af fremskreden Hodgkins sygdom og mod testikelkræft. Hæmning af tubulinpolymerisation er vinblastins virkningsmekanisme, som fører til cellecyklusstop og standser kræftcelledelingen (3).
Indolocarbazoler er et nært beslægtet derivat af indoler, der, ligesom heterocyklernes bredere anvendelsesområde i sig selv, udviser en bred vifte af aktiviteter, og som derfor i de senere år har fået stor fokus på grund af deres kræftbekæmpelsespotentiale. Af særlig betydning er mange indolocarbazoler som proteinkinasehæmmere, hvor konstitutivt aktive proteinkinaser ofte er nøglefaktorer i den ondartede transformation af celler under kræftinitiering.
Et sådant indolocarbazol, det kræftbekæmpende middel midostaurin (en indolocarbazolbaseret multi-targetproteinkinasehæmmer), er blevet godkendt af FDA til behandling af akut myeloid leukæmi så sent som i april 2017, hvilket viser, hvor relevante nitrogenbaserede heterocyklusser er for design af lægemidler mod kræft, selv den dag i dag.
Syrebaserede heterocyklusser
Syreholdige heterocyklusser har også en fremtrædende plads i mange lægemidler mod kræft. Blandt de tidligste, der blev opdaget, er paclitaxel, som er et centralt lægemiddel i kræftbehandling. Det indeholder en oxetanring og har en virkningsmekanisme, der er baseret på depolymerisering af mikrotubulipolymerer, hvilket resulterer i en progressiv hæmning af mitose i kræftceller. I lighed med vinblastinets virkemåde resulterer dette i en forsinkelse af kræftcelledelingen, hvilket i sidste ende stopper kræften i dens udvikling.
På trods af fordelene er der imidlertid en række systemiske bivirkninger, der er blevet korreleret med stoffet, herunder overfølsomhed, hæmatologiske problemer og neurotoksicitet. Derfor har man gjort en stor indsats for at finde alternative behandlingsformer, der har færre bivirkninger, men som stadig viser paclitaxels stærke terapeutiske potentiale.
Mere nyligt udviklede oxygenholdige heterocykliske lægemidler mod kræft omfatter mikrotubulusinhibitorer cabazitaxel og eribulin, der anvendes til behandling af henholdsvis prostata- og metastaserende brystkræft. Cabazitaxel (figur 2) er en tubulin-stabilisator, men anses for at være af særlig interesse til behandling af multiresistente tumorer på grund af dets resistens over for cellulær udstrømning med p-glycoprotein-udstrømningspumpen, der udtrykkes af en række resistente kræftceller (4,5).
Cabazitaxel er også i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren. Eribulins virkningsmekanisme er på den anden side noget unik, idet den kun binder sig til de voksende ender af mikrotubuli under celledelingen (hvor andre lægemidler binder sig til både de voksende og forkortede ender), hvilket fører til en langvarig mitotisk blokering og i sidste ende celledød via apoptose (6). Som nævnt anvendes eribulin til behandling af fremskreden brystkræft og er ikke blot effektivt, men udviser også et lavt toksicitetsniveau sammenlignet med alternative cytotoksiske midler, hvilket gør det ideelt for patienterne (7).
Dertil kommer, at nyere forskning har ført til repurposing af eksisterende iltbaserede heterocykliske lægemidler, der oprindeligt blev udviklet til andre sygdomsområder, til brug som midler mod kræft. Et bemærkelsesværdigt eksempel er auranofin, en guldholdig heterocyklisk forbindelse, der historisk set har været anvendt til behandling af reumatisk arthritis.
Der gennemføres talrige undersøgelser med henblik på at vurdere auranofin som terapeutisk middel til behandling af mange kræfttyper, herunder leukæmi, lymfekræft og kræft i æggestokkene (hvor det for nylig fik FDA-godkendelse til at gennemgå kliniske fase II-forsøg). Repurposing af lægemidler på denne måde er en langt mere overkommelig tilgang til lægemiddelforskning på grund af de betydelige omkostninger, der er forbundet med identifikation af nye kandidater og andre forsknings- og udviklingsaktiviteter (8).
Svovlbaserede heterocyklusser
Svovl er en nøglekomponent i flere vitamincofaktorer, sukkerstoffer og nukleinsyrer og spiller en vigtig rolle i reguleringen af translation via sulfurering af transfer-RNA. I betragtning af svovlets betydning i biologiske systemer har svovlholdige heterocyklusser fået stor opmærksomhed i forbindelse med udviklingen af lægemidler mod kræft, ligesom deres oxygen- og nitrogenbaserede modstykker.
For eksempel blev thiopenderivater i en nylig screeningsundersøgelse vurderet for deres antiproliferative aktivitet mod humane bryst adenocarcinomceller, hvor en række forbindelser viste lovende hæmmende virkninger. Forskerne rapporterede, at deres resultater kunne danne grundlag for udformningen af fremtidige tyrosinkinasehæmmere med færre bivirkninger (9).
Dertil kommer, at thiadiazol- og thiazolstrukturer også har vist sig at være af betydning for kræftforskning i de seneste år; en række thiazolebaserede nitrogen-sennepsheterocyklusser har for nylig vist sig at udvise stærk hæmmende aktivitet over for et panel af humane kræftcellelinjer. Dabrafenib er et thiazolholdigt molekyle af et lægemiddel mod kræft, som blev godkendt af FDA i 2013 til brug hos patienter med kræftformer, der er forbundet med den muterede version af BRAF-genet.
En sådan gruppe af patienter var dem, der lider af metastatisk melanom, hvor næsten halvdelen af individerne har vist sig at besidde den muterede version af BRAF. De første undersøgelser havde vist, at disse patienter havde haft stærkt forbedrede kliniske resultater og virkelig opmuntrende overlevelsesrater som følge af behandling med dabrafenib (10).
Det fremgår tydeligt af disse fremskridt, at heterocyklusser af mange forskellige arter fortsat danner grundlaget for et væld af vellykkede kræftbekæmpelsesbehandlinger. Det er derfor ikke underligt, at de fortsat er i fokus inden for lægemiddelforskningsindustrien, idet lægemiddeludviklere forstår, at deres store repertoire af molekylære interaktioner gør dem til fantastiske kandidater til lægemidler mod kræft.
Heterocykliske stoffer i centrum for opdagelse af lægemidler mod kræft
Trods det store udvalg af heterocykliske lægemidler mod kræft, der i øjeblikket er tilgængelige på markedet, er det nødvendigt at fortsætte udviklingen af nye midler mod kræft på grund af udfordringer i forbindelse med multiresistens, ringe terapeutisk effektivitet, negative bivirkninger og dårlig biotilgængelighed. Størstedelen af de lægemidler, der er tilgængelige på markedet, starter deres opdagelses- og udviklingsrejse som “hit”-forbindelser i en high throughput-screening.
Tag f.eks. olaparib, en heterocyklisk PARP-1-hæmmer, som blev godkendt af FDA i slutningen af 2014 til behandling af æggestokkræft (figur 3).
PARP-1 er det mest udbredte medlem af en familie af poly ADP ribose polymerase (PARP)-enzymer (PARP), der er involveret i en række vigtige cellulære funktioner, herunder DNA-reparation, cellereplikation og -differentiering og nekrose. Flere kræftformer er mere afhængige af PARP end almindelige celler, herunder kræftformer med BRCA-mutationer, som er afhængige af PARP som en kritisk DNA-reparationsmekanisme. Dette gør PARP-enzymer til et særligt attraktivt lægemiddelmål inden for kræftforskning.
Mange PARP-hæmmere efterligner nikotinamidstrukturen i det biologiske molekyle nikotinamidadenindinukleotid (NAD+), som er involveret i PARP-1’s normale funktion, for at forstyrre substratets binding til enzymets aktive sted. Olaparib virker på denne måde, og ved at forhindre kræftceller i at foretage PARP-medieret DNA-reparation er det i stand til at stoppe dem i at dele sig, da cellen ikke kan reparere dødelige DNA-skader.
Et nyligt gennemført klinisk fase III-forsøg med ca. 300 kvinder med BRCA-relateret metastatisk brystkræft viste, at behandling med olaparib reducerede risikoen for progression af fremskreden kræft med 42 %, idet selve progressionen blev forsinket med ca. tre måneder (11).
Selve udviklingen af olaparib startede livet fra en indledende screening af Maybridge Compound Collection, et bibliotek med mere end 53.000 hit- og lead-lignende forbindelser. Ud fra denne screening blev nicotinamidimiceren S 15065 identificeret som havende potentiel aktivitet mod PARP-1.
Gennem systematiske struktur-aktivitetsundersøgelser baseret på kædeforlængelse og substitution af phenylringen blev strukturen af S 15065 systematisk modificeret og forbedret med henblik på at maksimere bindingsevnen mellem forbindelsen og PARP-1. Denne udviklingsproces blev gjort betydeligt lettere og hurtigere gennem identifikation af en stærk kandidat “hit” med ønskelige bindingsegenskaber.
Slutning
På grund af deres udbredelse i naturen samt deres strukturelle og kemiske mangfoldighed spiller heterocyklusser en uhyre vigtig rolle i forbindelse med opdagelse af lægemidler mod kræft. Deres inddragelse i ca. to tredjedele af de lægemidler mod kræft, der blev godkendt af FDA i første halvdel af dette årti, understreger deres fortsatte betydning i kræftforskningen, idet forskningen gang på gang viser den centrale rolle, de skal spille i kampen mod kræft.
Anvendelsen af screeningssamlinger af forbindelser med et stærkt fokus på heterocykliske strukturer kan ikke blot føre til identifikation af et stort antal potentielt succesfulde lægemiddelkandidater, men kan også fremskynde lægemiddeludviklingsprocessen, hvilket i sidste ende sparer tid, penge og ressourcer. DDW
–
Denne artikel blev oprindeligt bragt i DDW Summer 2017 Issue
–
Simon Pearce er markedssegmentchef for organiske kemikalier hos Thermo Fisher Scientific og fører tilsyn med både Acros Organics’ og Alfa Aesars organiske produktporteføljer. Simon kom til Thermo Fisher som syntetisk kemiker i 1984 som en del af Maybridge, og han har mere end 30 års erfaring i den kemiske industri.
1 Komeilizadeth, H (2006). Foretrækker naturen heterocyklusser? Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). Indoler som kræftbekæmpelsesmidler. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.
3 Haque, IU (2010). Vinblastine: En gennemgang. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 National cancer institute (2017). NCI Drug Dictionary: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). Hæmning af Multidrug Resistance P-Glycoprotein: Tid til en ændring af strategi? Drug Metab Dispos, 42: 623-631.
6 Shetty, N og Gupta, S (2014). Eribulin Drug Review. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). Effektivitet og sikkerhed af Eribulin monoterapi hos patienter med stærkt forbehandlet metastatisk brystkræft. J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C og Thomson, M (2015). Auranofin: Repurposing a Old Drug for a Golden New Age. Drugs R D, 15:13-20.
9 Said, M og Elshihawy, H (2014). Syntese, anticanceraktivitet og struktur-aktivitetsforhold af nogle anticanceragenter baseret på cyclopenta (b) thiophen-saffold. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Welsh, S og Corrie, P (2015). Håndtering af BRAF- og MEK-hæmmertoksiciteter hos patienter med metastatisk melanom. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 American Society of Clinical Oncology (2017). Olaparib bremser væksten af BRCA-relateret metastatisk brystkræft.