Het belang van heterocyclische verbindingen in het ontwerp van geneesmiddelen tegen kanker
Heterocyclische verbindingen zijn belangrijke structurele componenten van veel van de geneesmiddelen tegen kanker die vandaag op de markt zijn. Van de nieuwe moleculaire antikankermiddelen die tussen 2010 en 2015 door de FDA zijn goedgekeurd, bevatte bijna tweederde heterocyclische ringen in hun structuur.
Hun prevalentie in het ontwerpen van antikankermedicijnen kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan het feit dat ze extreem veel voorkomen in de natuur, waarbij een groot aantal cellulaire processen en mechanismen het vermogen hebben ontwikkeld om met hen te interageren. Hun veelzijdigheid betekent dat er meerdere metabolische routes en cellulaire processen binnen de kankerpathologie zijn die gevoelig kunnen zijn voor geneesmiddelen op basis van heterocycli.
In dit artikel kijken we naar enkele van de belangrijkste heterocyclische verbindingen die momenteel betrokken zijn bij kankertherapie, zowel op de markt als in ontwikkeling, bespreken we de eigenschappen die hen waardevol maken als anti-kanker geneesmiddelen, en overwegen we de voordelen van het opnemen van heterocyclische verbindingen in high-throughput screening bibliotheken.
Gedefinieerd als cyclische verbindingen die ringvormige atomen van koolstof en ten minste één ander element bevatten (zoals stikstof, zuurstof en zwavel), komen heterocyclische verbindingen veel voor in de biologie, in een breed scala van structuren van enzym co-factoren tot aminozuren en eiwitten. Zij spelen een vitale rol in het metabolisme van alle levende wezens, en worden gebruikt in bijna elke fase van de vele biochemische processen die nodig zijn om het leven in stand te houden.
Hun prevalentie is deels te danken aan het brede scala van interacties waarbij deze structuren betrokken zijn, mogelijk gemaakt door de fysisch-chemische eigenschappen van hun heteroatomen die zich kunnen gedragen als zuren of basen, afhankelijk van de pH van hun omgeving (1).
Het vermogen van heterocyclische verbindingen om een grote verscheidenheid van intermoleculaire interacties aan te gaan, met inbegrip van het vermogen van donor/acceptor van waterstofverbindingen, pistacking interacties, metaalcoördinatiebindingen alsmede van der Waals en hydrofobe krachten, stelt hen in staat om zich op een veelheid van manieren aan enzymen te binden. Bovendien betekent hun brede scala van ringgrootten en structurele permutaties dat heterocycliden in een breed scala van vormen en maten voorkomen, waardoor zij kunnen aansluiten bij het even gevarieerde structurele scala van enzymbindingszakken.
Met hun functionele veelzijdigheid, extreem veel voorkomen in de natuur, en betrokkenheid bij een groot aantal biologische routes, zal de toegenomen investering in heterocyclische-gebaseerde antikanker geneesmiddelenontwerp hun plaats blijven rechtvaardigen in de race om de bestrijding van een van ’s werelds meest verwoestende ziekten?
De rol van heterocyclische stoffen in antikanker geneesmiddelenontwerp
Het is juist omdat heterocyclische stoffen zo veel voorkomen in de natuur, dat ze zo belangrijk zijn geworden voor antikanker geneesmiddelenontwerp. Omdat zij een zeer groot aantal moleculen vertegenwoordigen met een ongekende variabiliteit wat betreft de interacties die zij kunnen aangaan, is het niet verwonderlijk dat verbindingen op basis van heterocycli steeds weer de basis hebben gevormd voor geneesmiddelentherapieën.
Omdat veel enzymbindende pockets aanleg hebben voor interactie met heterocyclische verbindingen, zijn heterocyclische verbindingen een goede keuze bij het ontwerpen van moleculen die zullen interageren met doelwitten en de biologische routes zullen verstoren die geassocieerd zijn met kankerprogressie. Vaak zijn dergelijke anti-kanker therapieën gericht op trajecten die verband houden met celgroei en ontwikkeling. Bovendien kunnen heterocyclische ringen door het relatieve gemak waarmee zij kunnen worden gemodificeerd met extra substituenten een breed gebied van de chemische ruimte bestrijken, waardoor zij zich verder kwalificeren als uitstekende uitgangspunten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen kanker.
Als gevolg van deze factoren hebben heterocyclische structuren reeds lang een sleutelrol gespeeld bij het ontwerpen van geneesmiddelen tegen kanker, en zijn zij prominent aanwezig in de thans op de markt verkrijgbare geneesmiddelen tegen kanker. Inderdaad, 65% van de antikankermedicijnen die tussen 2010 en 2015 door de FDA op de markt zijn goedgekeurd, bevatten een heterocyclus, en heterocyclische structuren vormen de basis van veel van de antikankermiddelen die momenteel in ontwikkeling zijn.
Heterocyclische verbindingen op basis van stikstof
Heterocyclische verbindingen op basis van stikstof zijn van bijzonder belang bij het ontwerpen van antikankermedicijnen, en komen voor in bijna driekwart van de heterocyclische antikankermiddelen die tussen 2010 en 2015 door de FDA zijn goedgekeurd. Van alle stikstofheterocyclische stoffen behoren indolen tot de meest waardevolle, waarbij onderzoek heeft aangetoond dat ze celdood kunnen induceren in een aantal kankercellijnen (2).
In de afgelopen decennia is aangetoond dat indolen en hun derivaten een aantal biologische routes moduleren die een rol spelen bij de progressie van kanker. Daartoe behoren het verhinderen van celsignalering, normale celcyclusprogressie, tumorvascularisatie en DNA-herstel, alsmede het vermogen om cellulaire oxidatieve stress en celdood te induceren. Twee van de belangrijkste vroege antikankermiddelen op basis van indolen zijn vincristine en vinblastine – sinds het begin en het midden van de jaren zestig bekend om hun remming van de tubulinepolymerisatie, en beide nog steeds van klinisch belang.
Vincristine (figuur 1) wordt gebruikt als combinatorische behandeling van acute lymfoblastische leukemie en zowel Hodgkin- als non-Hodgkin-lymfoom, terwijl vinblastine typisch wordt gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Hodgkin in een gevorderd stadium en tegen zaadbalkanker. De remming van de tubulinepolymerisatie is het werkingsmechanisme van vinblastine, dat leidt tot celcyclusstilstand, waardoor de deling van kankercellen wordt gestopt (3).
Indolocarbazolen zijn een nauw verwante afgeleide van indolen die, net als de heterocyclische stoffen zelf, een breed scala van activiteiten vertonen, en daarom de laatste jaren veel aandacht hebben gekregen voor hun kankerbestrijdende potentieel. Van bijzonder belang is de bekwaamheid van veel indolocarbazolen als proteïnekinaseremmers, waarbij constitutief actieve proteïnekinasen vaak sleutelfactoren zijn bij de kwaadaardige transformatie van cellen tijdens het ontstaan van kanker.
Een zo’n indolocarbazool, het antikankermiddel midostaurin (een op indolocarbazolen gebaseerde multi-target proteïnekinaseremmer), is nog in april 2017 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van acute myeloïde leukemie, wat aantoont hoe relevant op stikstof gebaseerde heterocycliden zijn voor het ontwerpen van antikankermedicijnen, zelfs tot op de dag van vandaag.
Oxygen-based heterocycles
Oxygen-bevattende heterocycles zijn ook prominent aanwezig in veel geneesmiddelen tegen kanker. Een van de vroegst ontdekte geneesmiddelen is paclitaxel, een belangrijk geneesmiddel bij kankertherapie. Het bevat een oxetaanring en zijn werkingsmechanisme is gebaseerd op de depolymerisatie van microtubulepolymeren, hetgeen resulteert in een progressieremming van de mitose in kankercellen. Vergelijkbaar met het werkingsmechanisme van vinblastine leidt dit tot de vertraging van de deling van kankercellen, waardoor de kanker uiteindelijk tot stilstand wordt gebracht.
Ondanks de voordelen zijn er echter een aantal systemische bijwerkingen die in verband zijn gebracht met het geneesmiddel, waaronder overgevoeligheid, hematologische problemen en neurotoxiciteit. Als gevolg daarvan is veel moeite gedaan om alternatieve therapieën te vinden die minder bijwerkingen hebben, maar toch het sterke therapeutische potentieel van paclitaxel laten zien.
Meer recent ontwikkelde zuurstofbevattende heterocyclische geneesmiddelen tegen kanker zijn onder meer de microtubule-remmers cabazitaxel en eribuline, die worden gebruikt voor de behandeling van respectievelijk prostaatkanker en uitgezaaide borstkanker. Cabazitaxel (figuur 2) is een tubuline-stabilisator, maar wordt bijzonder interessant geacht voor de behandeling van tumoren die resistent zijn tegen meerdere geneesmiddelen, omdat het resistent is tegen cellulaire efflux door de p-glycoproteïne effluxpomp, die door een aantal resistente kankercellen tot expressie wordt gebracht (4,5).
Cabazitaxel is ook in staat de bloed-hersenbarrière te passeren. Het werkingsmechanisme van eribuline is daarentegen enigszins uniek: het bindt zich alleen aan de groeiende uiteinden van microtubuli tijdens de celdeling (terwijl andere geneesmiddelen zich zowel aan de groeiende als de verkortende uiteinden binden), wat leidt tot langdurige mitotische blokkering en uiteindelijk celdood via apoptose (6). Zoals gezegd, wordt eribuline gebruikt voor de behandeling van gevorderde borstkanker, en is het niet alleen effectief, maar vertoont het ook een lage mate van toxiciteit in vergelijking met alternatieve cytotoxische middelen, waardoor het ideaal is voor patiënten (7).
Daarnaast heeft recent onderzoek geleid tot de herbestemming van bestaande op zuurstof gebaseerde heterocyclische geneesmiddelen die oorspronkelijk zijn ontwikkeld voor andere ziektegebieden, voor gebruik als antikankermiddelen. Een opmerkelijk voorbeeld is auranofin, een goud-bevattende heterocyclische verbinding die historisch werd gebruikt voor de behandeling van reumatische artritis.
Er worden talrijke studies uitgevoerd om auranofine te beoordelen als therapeutisch middel voor de behandeling van vele soorten kanker, waaronder leukemie, lymfeklierkanker en eierstokkanker (waarvoor het onlangs van de FDA toestemming heeft gekregen om klinische proeven van fase II te ondergaan). Het op deze wijze hergebruiken van geneesmiddelen is een veel betaalbaarder benadering van de ontdekking van geneesmiddelen, gezien de aanzienlijke kosten die zijn verbonden aan de identificatie van nieuwe kandidaat-geneesmiddelen en andere onderzoek- en ontwikkelingsactiviteiten (8).
Zwavelhoudende heterocyclische verbindingen
Zwavel is een sleutelcomponent in verschillende vitaminecofactoren, suikers en nucleïnezuren, en speelt een belangrijke rol bij de regulering van de translatie via de sulfuratie van transfer-RNA. Gezien het belang van zwavel in biologische systemen, hebben zwavel-bevattende heterocycliden veel aandacht gekregen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen kanker, net als hun tegenhangers op basis van zuurstof en stikstof.
In een recente screeningstudie bijvoorbeeld, werden thiofeenderivaten beoordeeld op hun antiproliferatieve activiteit tegen menselijke borstadenocarcinoomcellen, waarbij een aantal verbindingen veelbelovende remmende effecten bleken te vertonen. De onderzoekers meldden dat hun bevindingen een basis zouden kunnen vormen waarmee toekomstige tyrosinekinaseremmers kunnen worden ontworpen, met minder bijwerkingen (9).
Daarnaast zijn thiadiazool- en thiazoolstructuren de afgelopen jaren ook van belang gebleken voor kankeronderzoek; van een aantal thiazool-gebaseerde stikstofmosterd-heterocyclische verbindingen is onlangs aangetoond dat zij een sterke remmende activiteit vertonen ten aanzien van een panel van menselijke kankercellijnen. Dabrafenib is een thiazool-bevattende antikankermolecule die in 2013 door de FDA is goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met kankers die geassocieerd zijn met de gemuteerde versie van het BRAF-gen.
Een dergelijke groep patiënten waren die lijden aan uitgezaaid melanoom, waarbij bijna de helft van de individuen de gemuteerde versie van BRAF bleek te bezitten. Eerste studies hadden aangetoond dat deze patiënten sterk verbeterde klinische resultaten en werkelijk bemoedigende overlevingspercentages hadden als gevolg van behandeling met dabrafenib (10).
Het is duidelijk uit deze vorderingen dat heterocycliden van vele verschillende soorten nog steeds de basis vormen van een veelheid van succesvolle anti-kankerbehandelingen. Het is dan ook geen wonder dat zij een aandachtspunt blijven binnen de industrie voor het ontdekken van geneesmiddelen, waarbij geneesmiddelenontwikkelaars begrijpen dat hun uitgebreide repertoire van moleculaire interacties hen tot fantastische kandidaat-geneesmiddelen tegen kanker maken.
Heterocyclische verbindingen in het hart van het ontdekken van geneesmiddelen tegen kanker
Ondanks het brede scala van heterocyclische geneesmiddelen tegen kanker die momenteel op de markt zijn, nopen uitdagingen in verband met multi-drug resistentie, slechte therapeutische werkzaamheid, nadelige bijwerkingen en slechte biologische beschikbaarheid tot de voortdurende ontwikkeling van nieuwe middelen tegen kanker. De meeste geneesmiddelen die op de markt beschikbaar zijn, beginnen hun ontdekkings- en ontwikkelingstraject als ‘hit’-verbindingen in een high throughput screening assay.
Neem bijvoorbeeld olaparib, een heterocyclische PARP-1-remmer die eind 2014 door de FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van eierstokkanker (figuur 3).
PARP-1 is het meest voorkomende lid van een familie van poly ADP ribose polymerase (PARP) enzymen die betrokken zijn bij een reeks belangrijke cellulaire functies, waaronder DNA-reparatie, celreplicatie en -differentiatie en necrose. Verscheidene vormen van kanker zijn afhankelijker van PARP dan gewone cellen, waaronder die met de BRCA-mutatie, die op PARP vertrouwen als een kritisch DNA-reparatiemechanisme. Dit maakt PARP-enzymen tot een bijzonder aantrekkelijk doelwit voor geneesmiddelen in het kankeronderzoek.
Veel PARP-remmers bootsen de nicotinamidestructuur na van het biologische molecuul nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), dat betrokken is bij de normale functie van PARP-1, om te interfereren met de binding van het substraat aan de actieve site van het enzym. Olaparib werkt op deze wijze en door te voorkomen dat kankercellen PARP-gemedieerde DNA-reparatie uitvoeren, is het in staat de deling van deze cellen te stoppen omdat de cel er niet in slaagt fatale DNA-schade te herstellen.
Een recent klinisch fase III-onderzoek bij ongeveer 300 vrouwen met BRCA-gerelateerde uitgezaaide borstkanker toonde aan dat het krijgen van olaparib de kans op progressie van gevorderde kanker met 42% verminderde, waarbij de progressie zelf met ongeveer drie maanden werd vertraagd (11).
De ontwikkeling van olaparib zelf is ontstaan uit een eerste screening van de Maybridge Compound Collection, een bibliotheek van meer dan 53.000 hit-achtige en lead-achtige verbindingen. Uit deze screening werd de nicotinamide mimic S 15065 geïdentificeerd als potentieel werkzaam tegen PARP-1.
Door systematische structuur-activiteitsstudies op basis van ketenverlenging en substitutie van de fenylring werd de structuur van S 15065 systematisch gewijzigd en verbeterd om het bindingsvermogen tussen de verbinding en PARP-1 te maximaliseren. Dit ontwikkelingsproces werd aanzienlijk vergemakkelijkt en versneld door de identificatie van een sterke kandidaat-“hit” met gewenste bindingskenmerken.
Conclusie
Door hun prevalentie in de natuur en hun structurele en chemische diversiteit spelen heterocyclische verbindingen een immens belangrijke rol bij de ontdekking van geneesmiddelen tegen kanker. Hun aanwezigheid in ongeveer tweederde van de antikankermedicijnen die in de eerste helft van dit decennium door de FDA zijn goedgekeurd, onderstreept hun blijvend belang in het kankeronderzoek, waarbij onderzoek steeds weer de centrale rol aantoont die zij te spelen hebben in de strijd tegen kanker.
Het gebruik van verzamelingen voor het screenen van verbindingen met een sterke nadruk op structuren op heterocyclische basis kan niet alleen leiden tot de identificatie van een groot aantal potentieel succesvolle kandidaat-geneesmiddelen, maar kan ook het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen versnellen, waardoor uiteindelijk tijd, geld en middelen worden bespaard. DDW
–
Dit artikel stond oorspronkelijk in de DDW Summer 2017 Issue
–
Simon Pearce is de market segment manager voor organische chemicaliën bij Thermo Fisher Scientific, en overziet zowel de organische productportfolio’s van Acros Organics als van Alfa Aesar. Simon trad in 1984 als synthetisch scheikundige in dienst bij Thermo Fisher, als onderdeel van Maybridge, en heeft meer dan 30 jaar ervaring in de chemische industrie.
1 Komeilizadeth, H (2006). Heeft de natuur een voorkeur voor heterocyclische verbindingen? Iraans Tijdschrift voor Farmaceutisch Onderzoek, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). Indolen als Antikanker Agenten. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.
3 Haque, IU (2010). Vinblastine: A Review. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 National cancer institute (2017). NCI Drug Dictionary: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). Inhibitie van het Multidrug Resistance P-Glycoproteïne: Tijd voor een verandering van strategie? Drug Metab Dispos, 42: 623-631.
6 Shetty, N and Gupta, S (2014). Eribulin Drug Review. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). Efficacy and Safety of Eribulin Monotherapy in Patients with Heavily Pretreated Metastatic Breast Cancer. J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C en Thomson, M (2015). Auranofin: Repurposing an Old Drug for a Golden New Age. Drugs R D, 15:13-20.
9 Said, M en Elshihawy, H (2014). Synthese, antikanker activiteit en structuur-activiteitsrelatie van enkele antikanker middelen gebaseerd op cyclopenta (b) thiofeen scaffold. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Welsh, S en Corrie, P (2015). Management of BRAF and MEK inhibitor toxicities in patients with metastatic melanoma. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 American Society of Clinical Oncology (2017). Olaparib vertraagt groei van BRCA-gerelateerde uitgezaaide borstkanker.