A heterociklusos vegyületek jelentősége a rákellenes gyógyszerek tervezésében
A heterociklusok a ma forgalomban lévő számos rákellenes gyógyszer kulcsfontosságú szerkezeti összetevői. A 2010 és 2015 között az FDA által jóváhagyott új molekuláris rákellenes szerek csaknem kétharmada tartalmazott heterociklusos gyűrűket a szerkezetében.
A rákellenes gyógyszerek tervezésében való elterjedtségük részben annak tulajdonítható, hogy rendkívül gyakoriak a természetben, és rengeteg sejtfolyamat és mechanizmus kifejlesztette a velük való kölcsönhatás képességét. Sokoldalúságuk azt jelenti, hogy számos olyan metabolikus útvonal és sejtfolyamat létezik a rákos patológián belül, amelyek fogékonyak lehetnek a heterociklus alapú gyógyszerekre.
Ebben a cikkben megvizsgálunk néhányat a jelenleg a rákterápiában szerepet játszó legfontosabb heterociklusos vegyületek közül, amelyek mind a piacon, mind a fejlesztés alatt állnak, megvitatjuk azokat a tulajdonságokat, amelyek értékes rákellenes gyógyszerekké teszik őket, és megvizsgáljuk a heterociklusok nagy áteresztőképességű szűrőkönyvtárakba való bevonásának előnyeit.
A heterociklusok olyan ciklikus vegyületek, amelyek szén és legalább egy másik elem (például nitrogén, oxigén és kén) gyűrűs atomjait tartalmazzák, és a biológiában gyakoriak, az enzimkofaktoroktól az aminosavakig és a fehérjékig a szerkezetek széles skáláján szerepelnek. Létfontosságú szerepet játszanak minden élőlény anyagcseréjében, és az élet fenntartásához szükséges számos biokémiai folyamat szinte minden szakaszában felhasználásra kerülnek.
Az elterjedtségük részben annak köszönhető, hogy ezek a szerkezetek a kölcsönhatások széles skáláján vesznek részt, amit heteroatomjaik fizikai-kémiai tulajdonságai tesznek lehetővé, amelyek a környezetük pH-értékétől függően savként vagy bázisként viselkedhetnek (1).
A heterociklusok sokféle intermolekuláris kölcsönhatásra való képessége, beleértve a hidrogénkötés donor/akceptor képességét, a pistacking kölcsönhatásokat, a fémkoordinációs kötéseket, valamint a van der Waals- és hidrofób erőket, lehetővé teszi számukra, hogy sokféleképpen kötődjenek az enzimekkel. Ezenkívül a gyűrűméretek és szerkezeti permutációk széles skálája azt jelenti, hogy a heterociklusok a formák és méretek széles skálájával rendelkeznek, ami lehetővé teszi, hogy megfeleljenek az enzimkötő zsebek hasonlóan változatos szerkezeti skálájának.
Funkcionális sokoldalúságuk, a természetben való rendkívül gyakori előfordulásuk és a biológiai útvonalak nagy számában való részvételük miatt a heterociklus alapú rákellenes gyógyszerek tervezésébe való fokozott befektetés továbbra is igazolja majd helyüket a világ egyik legpusztítóbb betegsége elleni küzdelemben?
A heterociklusok szerepe a rákellenes gyógyszerek tervezésében
A heterociklusok éppen azért váltak olyan fontossá a rákellenes gyógyszerek tervezésében, mert a természetben annyira elterjedtek. Mivel a molekulák rendkívül nagy csoportját képviselik, és az általuk felvehető kölcsönhatások tekintetében példátlanul nagyfokú variabilitással rendelkeznek, a heterociklus-alapú vegyületek nem meglepő módon újra és újra gyógyszeres terápiák alapját képezik.
Mivel számos enzimkötő zseb hajlamos a heterociklusos részekkel való kölcsönhatásra, a heterociklusok jó választásnak bizonyulnak olyan molekulák tervezésekor, amelyek kölcsönhatásba lépnek a célpontokkal és megzavarják a rák progressziójához kapcsolódó biológiai útvonalakat. A sejtnövekedéssel és -fejlődéssel kapcsolatos útvonalakat gyakran célozzák az ilyen rákellenes terápiák. Ráadásul a heterociklusos gyűrűk viszonylag könnyen módosíthatók további szubsztituensekkel, ami lehetővé teszi számukra, hogy a kémiai tér széles területét fedjék le, ami tovább minősíti őket a rákellenes gyógyszerfejlesztés kiváló kiindulópontjainak.
A fenti tényezők eredményeként a heterociklusos szerkezetek régóta kulcsszerepet játszanak a rákellenes gyógyszerek tervezésében, és kiemelkedő szerepet játszanak a jelenleg forgalomban lévő rákellenes gyógyszerkészítményekben. A 2010 és 2015 között az FDA által jóváhagyott rákellenes gyógyszerek 65%-a tartalmazott heterociklust, és a heterociklusok képezik számos, jelenleg fejlesztés alatt álló rákellenes szer alapját.
Nitrogénalapú heterociklusok
A nitrogénalapú heterociklusok különösen fontosak a rákellenes gyógyszerek tervezésében: az FDA által 2010 és 2015 között jóváhagyott heterociklusos rákellenes szerek közel háromnegyedében szerepelnek. A nitrogén heterociklusok közül az indolok a legértékesebbek közé tartoznak, mivel kutatások bizonyították, hogy számos rákos sejtvonalban képesek sejthalált előidézni (2).
Az elmúlt évtizedekben az indolról és származékairól kimutatták, hogy számos, a rák progressziójában szerepet játszó biológiai útvonalat módosítanak. Ezek közé tartozik a sejtszignálok, a normális sejtciklus-progresszió, a tumor vaszkularizációjának és a DNS-javításnak a megakadályozása, valamint a sejtek oxidatív stresszének és a sejthalálnak az előidézésére való képességük. A két legfontosabb korai indol-alapú rákellenes szer a vinkrisztin és a vinblasztin, amelyeket a tubulin-polimerizáció gátlásáról ismertek el az 1960-as évek eleje-közepe óta, és mindkettő ma is klinikai jelentőséggel bír.
A vinkrisztint (1. ábra) az akut limfoblasztos leukémia és mind a Hodgkin-, mind a non-Hodgkin-limfóma kombinált kezelésére használják, míg a vinblasztint jellemzően az előrehaladott Hodgkin-kór és a hererák ellen. A vinblasztin hatásmechanizmusa a tubulin polimerizációjának gátlása, ami a sejtciklus leállásához vezet, megállítva a rákos sejtek osztódását (3).
Az indolokarbazolok az indolok közeli rokon származékai, amelyek, akárcsak maguk a heterociklusok tágabb köre, széles körű aktivitást mutatnak, és ezért az utóbbi években jelentős figyelmet kaptak rákellenes potenciáljuk miatt. Különös jelentőséggel bír számos indolokarbazol fehérjekináz-gátlóként való jártassága, ahol a konstitutívan aktív fehérjekinázok gyakran kulcsfontosságú tényezők a sejtek rosszindulatú átalakulásában a rák kialakulása során.
Az egyik ilyen indolokarbazol, a midostaurin nevű rákellenes szer (egy indolokarbazol-alapú, többcélú fehérje-kináz gátló), amelyet az FDA még 2017 áprilisában hagyott jóvá az akut mieloid leukémia kezelésére, ami jól mutatja, hogy a nitrogénalapú heterociklusok mennyire relevánsak a rákellenes gyógyszerek tervezésében, még a mai napig is.
Az oxigénalapú heterociklusok
Az oxigéntartalmú heterociklusok szintén kiemelkedő szerepet játszanak számos rákellenes gyógyszerben. A legkorábban felfedezettek közül a paclitaxel a rákterápia egyik kulcsszereplője. Egy oxetángyűrűt tartalmaz, hatásmechanizmusa a mikrotubulus-polimerek depolimerizációján alapul, ami a rákos sejtekben a mitózis progresszív gátlását eredményezi. A vinblasztin hatásmechanizmusához hasonlóan ez a rákos sejtek osztódásának késleltetését eredményezi, ami végső soron megállítja a rákot.
A jótékony hatásai ellenére azonban számos szisztémás mellékhatást hoztak összefüggésbe a gyógyszerrel, többek között túlérzékenységet, hematológiai problémákat és neurotoxicitást. Ennek eredményeképpen sok erőfeszítést fordítottak olyan alternatív terápiák megtalálására, amelyek kevesebb mellékhatással rendelkeznek, de még mindig bizonyítják a paclitaxel erős terápiás potenciálját.
A közelmúltban kifejlesztett oxigéntartalmú heterociklusos rákellenes gyógyszerek közé tartoznak a mikrotubulusgátló cabazitaxel és az eribulin, amelyeket prosztata-, illetve metasztatikus emlőrák kezelésére használnak. A cabazitaxel (2. ábra) egy tubulin-stabilizátor, de úgy gondolják, hogy különösen érdekes a multidrog-rezisztens tumorok kezelésében, mivel a számos rezisztens rákos sejt által expresszált p-glikoprotein efflux pumpa általi sejtszintű kiáramlással szemben ellenálló (4,5).
A kabazitaxel a vér-agy gáton is képes átjutni. Az Eribulin hatásmechanizmusa ezzel szemben némileg egyedülálló, mivel a sejtosztódás során csak a mikrotubulusok növekvő végeihez kötődik (míg más gyógyszerek a növekvő és a rövidülő végeket is megkötik), ami hosszan tartó mitotikus blokkoláshoz és végül apoptózison keresztüli sejthalálhoz vezet (6). Mint említettük, az eribulint előrehaladott emlőrák kezelésére használják, és nemcsak hatékony, hanem az alternatív citotoxikus szerekhez képest alacsony toxicitást mutat, így ideális a betegek számára (7).
Ezeken túlmenően a közelmúltban végzett kutatások a meglévő, eredetileg más betegségterületekre kifejlesztett oxigénalapú heterociklusos gyógyszerek rákellenes szerekként való újrafelhasználásához vezettek. Az egyik figyelemre méltó példa az auranofin, egy aranytartalmú heterociklusos vegyület, amelyet történelmileg reumás ízületi gyulladás kezelésére használtak.
Az auranofin mint számos ráktípus, köztük a leukémia, a limfóma és a petefészekrák (ahol nemrégiben megkapta az FDA engedélyét a II. fázisú klinikai vizsgálatokra) kezelésére szolgáló terápiás szer értékelésére számos vizsgálat folyik. A gyógyszerek ilyen módon történő újrafelhasználása sokkal megfizethetőbb megközelítése a gyógyszerkutatásnak, az új jelöltek azonosításával és más kutatási és fejlesztési tevékenységekkel járó jelentős költségek miatt (8).
Kénalapú heterociklusok
A kén számos vitamin kofaktor, cukor és nukleinsav kulcsfontosságú összetevője, és fontos szerepet játszik a transzláció szabályozásában a transzfer-RNS kénezésén keresztül. Tekintettel a kén biológiai rendszerekben betöltött jelentőségére, a kéntartalmú heterociklusok nagy figyelmet kaptak a rákellenes gyógyszerek fejlesztése során, hasonlóan oxigén- és nitrogénalapú társaikhoz.
Egy közelmúltbeli szűrővizsgálatban például a tiofénszármazékokat vizsgálták antiproliferatív aktivitásuk szempontjából humán emlő adenokarcinóma sejtekkel szemben, és számos vegyület ígéretes gátló hatást mutatott. A kutatók arról számoltak be, hogy eredményeik alapot nyújthatnak arra, hogy a jövőben kevesebb mellékhatással járó tirozin-kináz inhibitorokat tervezzenek (9).
Az utóbbi években a tiadiazol és tiazol szerkezetek is fontosnak bizonyultak a rákkutatásban; számos tiazol alapú nitrogénmustár heterociklusról mutatták ki, hogy erős gátló hatást mutatnak humán rákos sejtvonalak egy csoportjával szemben. A dabrafenib egy tiazol-tartalmú rákellenes gyógyszermolekula, amelyet az FDA 2013-ban engedélyezett a BRAF gén mutáns változatával összefüggő rákos betegek kezelésére.
A betegek egyik ilyen csoportja az áttétes melanomában szenvedők voltak, amelyben az egyének közel felénél kimutatták a BRAF mutáns változatát. A kezdeti vizsgálatok azt mutatták, hogy ezeknél a betegeknél a dabrafenib kezelés hatására jelentősen javultak a klinikai eredmények és valóban biztató túlélési arányok (10).
Ezekből az előrelépésekből világosan látszik, hogy a sokféle fajú heterociklusok továbbra is a sikeres rákellenes kezelések sokaságának alapját képezik. Nem csoda tehát, hogy továbbra is a gyógyszerkutatás középpontjában állnak, és a gyógyszerfejlesztők megértették, hogy a molekuláris kölcsönhatások széles repertoárja fantasztikus rákellenes gyógyszerjelöltekké teszi őket.
A heterociklusok a rákellenes gyógyszerkutatás középpontjába helyezése
A jelenleg a piacon elérhető heterociklusos rákellenes gyógyszerek széles választéka ellenére a többszörös gyógyszerrezisztencia, a gyenge terápiás hatékonyság, a káros mellékhatások és a rossz biológiai hozzáférhetőség körüli kihívások szükségessé teszik az új rákellenes szerek folyamatos fejlesztését. A piacon kapható gyógyszerek többsége a gyógyszerkutatás és -fejlesztés útját nagy áteresztőképességű szűrővizsgálatokban “találatként” kezdi.
Vegyük például az olaparibot, egy heterociklusos PARP-1-gátlót, amelyet az FDA 2014 végén engedélyezett a petefészekrák kezelésére (3. ábra).
A PARP-1 a poli ADP ribóz polimeráz (PARP) enzimek családjának leggyakoribb tagja, amelyek számos fontos sejtfunkcióban vesznek részt, beleértve a DNS-javítást, a sejtek replikációját és differenciálódását, valamint a nekrózist. A rák számos formája jobban függ a PARP-től a normál sejtekhez képest, beleértve a BRCA-mutációt tartalmazó sejteket is, amelyek a PARP-re mint kritikus DNS-javító mechanizmusra támaszkodnak. Ez teszi a PARP enzimeket különösen vonzó gyógyszercélpontokká a rákkutatásban.
Sok PARP-gátló utánozza a biológiai molekula, a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) nikotinamid szerkezetét, amely részt vesz a PARP-1 normál működésében, hogy megzavarja a szubsztrátnak az enzim aktív helyéhez való kötődését. Az olaparib így működik, és azáltal, hogy megakadályozza a rákos sejteket a PARP által közvetített DNS-javításban, képes megállítani az osztódást, mivel a sejt nem képes a végzetes DNS-károsodást kijavítani.
Egy nemrégiben végzett, mintegy 300 BRCA-val összefüggő áttétes emlőrákban szenvedő nőn végzett III. fázisú klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az olaparib alkalmazása 42%-kal csökkentette az előrehaladott rák progressziójának esélyét, és maga a progresszió körülbelül három hónappal késett (11).
Maga az olaparib kifejlesztése a Maybridge Compound Collection, egy több mint 53 000 találatszerű és vezető vegyületet tartalmazó könyvtár kezdeti szűréséből indult. Ebből a szűrésből a nikotinamid mimikát, az S 15065-öt azonosították, amely potenciális aktivitással rendelkezett a PARP-1 ellen.
A láncnyúláson és a fenilgyűrű szubsztitúción alapuló szisztematikus szerkezet-aktivitás vizsgálatok révén az S 15065 szerkezetét szisztematikusan módosították és javították annak érdekében, hogy maximalizálják a vegyület és a PARP-1 közötti kötődési képességet. Ezt a fejlesztési folyamatot jelentősen megkönnyítette és felgyorsította egy erős, kívánatos kötődési tulajdonságokkal rendelkező “találatjelölt” azonosítása.
Következtetés
A heterociklusok a természetben való elterjedtségük, valamint szerkezeti és kémiai változatosságuk miatt rendkívül fontos szerepet játszanak a rákellenes gyógyszerek felfedezésében. Az FDA által az évtized első felében jóváhagyott rákellenes gyógyszerek mintegy kétharmadában való szerepük kiemeli folyamatos jelentőségüket a rákkutatásban, és a kutatások újra és újra bizonyítják, hogy központi szerepet játszanak a rák elleni küzdelemben.
A heterociklus alapú szerkezetekre nagy hangsúlyt fektető vegyületszűrő gyűjtemények használata nemcsak a potenciálisan sikeres gyógyszerjelöltek nagy számának azonosításához vezethet, hanem felgyorsíthatja a gyógyszerfejlesztési folyamatot is, végső soron időt, pénzt és erőforrásokat takarítva meg. DDW
–
–
Ez a cikk eredetileg a DDW 2017. nyári számában jelent meg
–
–
Simon Pearce a Thermo Fisher Scientificnél a szerves vegyi anyagok piaci szegmenséért felelős vezető, aki az Acros Organics és az Alfa Aesar szerves termékportfólióját felügyeli. Simon 1984-ben szintetikus vegyészként csatlakozott a Thermo Fisherhez a Maybridge részeként, és több mint 30 éves tapasztalattal rendelkezik a vegyiparban.
1 Komeilizadeth, H (2006). Does Nature Prefer Heterocycles? Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). Indolok mint rákellenes szerek. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.
3 Haque, IU (2010). Vinblastin: A Review. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 Nemzeti Rákkutató Intézet (2017). NCI Gyógyszerszótár: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). A multidrog-rezisztencia P-glikoprotein gátlása: Ideje stratégiát váltani? Drug Metab Dispos, 42: 623-631.
6 Shetty, N és Gupta, S (2014). Eribulin gyógyszer felülvizsgálata. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). Az Eribulin monoterápia hatékonysága és biztonságossága súlyosan előkezelt, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél. J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C és Thomson, M (2015). Auranofin: Repurposing an Old Drug for a Golden New Age. Drugs R D, 15:13-20.
9 Said, M és Elshihawy, H (2014). Néhány ciklopenta(b)tiofen-állványzaton alapuló rákellenes szer szintézise, rákellenes aktivitása és szerkezet-aktivitás kapcsolata. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Welsh, S és Corrie, P (2015). A BRAF- és MEK-gátló toxicitások kezelése metasztatikus melanomás betegeknél. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 American Society of Clinical Oncology (2017). Az olaparib lassítja a BRCA-val összefüggő metasztatikus emlőrák növekedését.