The Importance of Heterocyclic Compounds in Anti-Cancer Drug Design
複素環は現在市場に出ている多くの抗がん剤の主要構造成分である。 実際、2010 年から 2015 年の間に FDA によって承認された新規分子抗がん剤のうち、ほぼ 3 分の 2 が構造内に複素環を含んでいました。
抗がん剤設計におけるその普及は、自然界で非常に一般的であり、膨大な数の細胞プロセスおよびメカニズムがそれと相互作用する能力を発展させたことが一因と考えられます。 その汎用性から、がん病態の中には、複素環ベースの薬剤の影響を受けやすい代謝経路や細胞過程が複数存在することになります。
この記事では、現在販売中および開発中の、がん治療に関与する最も重要な複素環化合物をいくつか取り上げ、抗がん剤としての価値を高める特性について考察し、ハイスループットスクリーニングライブラリーに複素環を含めることの利点について考察します。
炭素と少なくとも1つの他の元素（窒素、酸素、硫黄など）の環状原子を含む環状化合物として定義される複素環は、酵素の補因子からアミノ酸やタンパク質まで幅広い構造で特徴付けられる、生物学で一般的な化合物です。 ヘテロサイクルは、すべての生物の代謝に重要な役割を果たし、生命維持に必要な多くの生化学的プロセスのほぼすべての段階で利用されている。
これらの構造が広く普及しているのは、これらの構造が関与する相互作用の範囲が広いためでもあり、環境のpHに応じて酸または塩基として振る舞うことができるヘテロ原子の物理化学的特性によって可能になったものである(1)。
複素環は水素結合ドナー/アクセプター能力、ピスタッキング相互作用、金属配位結合、ファンデルワールス力や疎水性力など、多種多様な分子間相互作用に関与できるため、酵素と様々な形で結合することができる。 さらに、複素環の環サイズや構造の組み合わせは多岐にわたるため、様々な形や大きさの複素環が存在し、酵素結合ポケットの構造も同様に多岐にわたる。
その機能的多様性、自然界における極めて一般的な存在、および多数の生物学的経路への関与により、複素環ベースの抗がん剤設計への投資の増加は、世界で最も破壊的な疾患の1つと戦うための競争において、その地位を正当化し続けるでしょうか。
抗がん剤設計における複素環の役割
まさに、自然界に非常に普及しているため、抗がん剤設計において非常に重要となってきているのです。 関与できる相互作用の点で前例のないレベルの多様性を持つ、非常に大きな分子のコホートを代表する複素環ベースの化合物は、驚くことではないが、何度も薬物療法の基礎を形成してきたのである。
多くの酵素結合ポケットが複素環部分と相互作用する傾向があるため、標的と相互作用し、がんの進行に関連する生物学的経路を破壊する分子を設計する場合、複素環は良い選択となります。 細胞の成長と発達に関連する経路は、このような抗癌剤の標的となることが多い。 さらに、複素環は置換基を追加して修飾することが比較的容易であるため、化学空間の広い領域をカバーすることができ、抗がん剤開発の優れた出発点としてさらに適格なものとなっています。 実際、2010年から2015年の間にFDAによって市場承認された抗がん剤の65%は複素環を含んでおり、複素環は現在開発中の多くの抗がん剤の基礎を形成しています。
窒素ベースの複素環
窒素ベースの複素環は抗がん剤設計において特に重要で、2010年から2015年にFDAによって承認された複素環抗がん剤のほぼ4分の3において特徴付けられています。 窒素系複素環の中でもインドールは最も価値が高く、多くのがん細胞株で細胞死を誘導する能力が研究によって実証されています（2）。 これらには、細胞シグナル伝達、正常な細胞周期進行、腫瘍血管形成、DNA修復の防止、ならびに細胞の酸化ストレスおよび細胞死を誘発する能力が含まれる。 インドール系抗がん剤の中で最も重要な初期の薬剤は、ビンクリスチンとビンブラスチンの2つで、1960年代前半からチューブリン重合阻害作用が認められており、現在でも臨床的に重要な薬剤である。
ビンクリスチン（図1）は急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の併用療法として用いられ、一方ビンブラスチンは進行ホジキン病の治療および精巣癌に対して通常使用されています。
インドロカルバゾールは、インドール類の誘導体で、複素環の広い範囲と同様に、幅広い活性を示し、そのため、抗癌の可能性について近年大きな注目を集めている。 特に重要なのは、多くのインドールカルバゾール類がプロテインキナーゼ阻害剤として優れていることで、構成的に活性なプロテインキナーゼは、しばしば癌の開始時に細胞の悪性化に重要な因子となります。
そのようなインドロカルバゾールの1つである抗がん剤ミドスタウリン（インドロカルバゾールベースのマルチターゲットタンパク質キナーゼ阻害剤）は、最近2017年4月に急性骨髄性白血病の治療薬としてFDAによって承認されており、今日でさえ、窒素ベースの複素環が抗がん剤設計にどれほど関連しているかを示している。
酸素系複素環
酸素含有複素環もまた、多くの抗がん剤に顕著に見られる。 最も早く発見されたパクリタキセルは、がん治療における重要な薬物です。 オキセタン環を持つパクリタキセルの作用機序は、微小管ポリマーの解重合に基づき、癌細胞の有糸分裂を阻害することである。 ビンブラスチンの作用機序と同様に、がん細胞の分裂を遅延させ、最終的にがんを進行停止させる。
しかし、その利点にもかかわらず、過敏症、血液学的問題、神経毒性など、この薬に関連する多くの全身性の副作用がある。
最近開発された含酸素複素環式抗がん剤には、微小管阻害剤のカバジタキセルとエリブリンがあり、それぞれ前立腺がんと転移性乳がんの治療に使用されています。 カバジタキセル（図2）はチューブリン安定化剤であるが、多くの耐性癌細胞に発現するp糖タンパク質排出ポンプによる細胞外への排出に抵抗性があるため、多剤耐性腫瘍の治療に特に有用と考えられている（4,5）。
カバジタキセルは、血液脳関門を通過することもできます。 一方、エリブリンの作用機序はやや独特で、細胞分裂時に微小管の成長端のみに結合し（他の薬剤は成長端と短縮端の両方に結合）、分裂阻止が長引き、最終的にアポトーシスによる細胞死を引き起こす（6）。 前述のように、エリブリンは進行性乳がんの治療に用いられており、有効なだけでなく、代替の細胞毒性剤と比較して低い毒性を示すため、患者にとって理想的な薬剤となっています（7）。
これに加えて、最近の研究では、もともと他の疾患領域向けに開発された既存の酸素系複素環化合物を、抗がん剤として再利用することが行われているようです。 代表的な例としては、歴史的に関節リウマチの治療に使われてきた含金複素環化合物であるオーラノフィンがある。
白血病、リンパ腫、卵巣癌（最近FDAから第II相臨床試験の承認を受けた）など、多くの種類の癌の治療薬としてオーラノフィンを評価するために数多くの研究が行われている。 このように薬剤を再利用することは、新規候補の同定やその他の研究開発活動に多額の費用がかかるため、はるかに安価な創薬アプローチといえます(8)。 生体内における硫黄の重要性を考えると、含硫複素環は、酸素系や窒素系のものと同様に、抗癌剤の開発で注目されている。
例えば、最近のスクリーニング研究では、チオフェン誘導体がヒト乳房腺癌細胞に対する抗増殖活性を評価され、多くの化合物が有望な阻害効果を示すことが分かりました。 さらに、チアジアゾールおよびチアゾール構造も近年のがん研究において重要であることが示されており、最近、多くのチアゾール系含窒素マスタード複素環がヒトがん細胞株パネルに対して強い阻害活性を示すことが示されている(9)。 ダブラフェニブは、チアゾールを含む抗がん剤分子で、BRAF遺伝子の変異型に関連するがん患者への使用について2013年にFDAから承認されています。
そのような患者群の1つが転移性黒色腫を患う患者であり、その患者のほぼ半数がBRAFの変異型を保有していることが示されている。 初期の研究では、これらの患者はダブラフェニブで治療された結果、臨床結果が大幅に改善され、生存率も実に有望であることが示されていました（10）。
これらの進歩から、多くの異なる種の複素環が、成功した多数の抗がん治療の基礎を形成し続けていることが明らかです。
Putting heterocycles at the heart of anti-cancer drug discovery
現在市販されている複素環式抗がん剤は多岐にわたっていますが、多剤耐性、治療効果の低さ、副作用、生体内への吸収性の低さなどの課題から、新しい抗がん剤の開発が引き続き必要となっています。
例えば、オラパリブは、卵巣がんの治療薬として2014年後半にFDAから承認された複素環式PARP-1阻害剤です（図3）。
PARP-1は、DNA修復、細胞複製および分化、壊死を含むさまざまな重要な細胞機能に関与するポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）酵素のファミリーの最も豊富なメンバーである。 BRCA遺伝子変異を含む癌は、通常の細胞に比べてPARPへの依存度が高く、重要なDNA修復機構としてPARPに依存している。 PARP阻害剤の多くは、PARP-1の正常な機能に関与する生体分子ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）のニコチンアミド構造を模倣し、酵素の活性部位への基質の結合を阻害するものである。 オラパリブはこのように作用し、がん細胞がPARPを介したDNA修復を行うのを阻止することで、細胞が致命的なDNA損傷を修復できないまま、細胞分裂を停止させることができるのです。
BRCA関連転移性乳癌の女性約300人を対象とした最近の第III相臨床試験では、オラパリブの投与により進行癌の進行の可能性が42％減少し、進行自体が約3ヶ月遅れることが示されました（11）。 このスクリーニングから、ニコチンアミド模倣物質S 15065がPARP-1に対する潜在的な活性を持つものとして同定されました。
鎖の伸長とフェニル環の置換に基づく系統的な構造活性研究を通じて、S 15065の構造は、化合物とPARP-1の間の結合能力を最大化するために、系統的に修正され改善されました。
結論
自然界に広く存在し、その構造および化学的多様性から、複素環は抗がん剤開発において非常に重要な役割を担っています。 この10年の前半にFDAによって承認された抗がん剤のおよそ3分の2に含まれていることは、がん研究におけるその継続的な重要性を強調しており、がんとの闘いにおいて中心的な役割を果たすことが研究で何度も実証されています。
複素環ベースの構造に強く焦点を当てた化合物スクリーニング・コレクションの使用は、潜在的に成功する薬剤候補を数多く特定することにつながるだけでなく、薬剤開発プロセスを迅速に進め、最終的に時間、費用、リソースを節約することができます。 DDW
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この記事はもともとDDW 2017年夏号
-に掲載されました。Simon PearceはThermo Fisher Scientificの有機化学品のマーケットセグメントマネージャーで、アクロス有機およびAlfa Aesarの有機製品ポートフォリオの両方を監督しています。 1984 年にメイブリッジの一員としてサーモフィッシャーに入社したサイモンは、化学業界で 30 年以上の経験を持っています。 自然は複素環を好むか？ Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). 抗がん剤としてのインドール類。 アド・モッド・オンコル・レス、1：20-25。
3 Haque, IU (2010). ビンブラスチン。 A Review. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 National cancer institute (2017). NCI Drug Dictionary: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). 多剤耐性P糖タンパクの阻害。 戦略転換の時期か？ Drug Metab Dispos, 42: 623-631.
6 Shetty, N and Gupta, S (2014). エリブリン ドラッグレビュー. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). 重度前治療転移性乳がん患者におけるエリブリン単剤療法の有効性・安全性． J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C and Thomson, M (2015). オーラノフィン。 黄金の新時代のための古い薬剤の再利用。 ドラッグ・R・D、15:13-20。
9 Said, M and Elshihawy, H (2014). シクロペンタ（b）チオフェン骨格に基づくいくつかの抗がん剤の合成、抗がん活性および構造活性相関。 Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Welsh, S and Corrie, P (2015). 転移性メラノーマ患者におけるBRAFおよびMEK阻害剤の毒性管理。 Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 米国臨床腫瘍学会（2017年）. オラパリブはBRCA関連転移性乳がんの成長を遅らせる.
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