L’importance des composés hétérocycliques dans la conception de médicaments anticancéreux

L’importance des composés hétérocycliques dans la conception de médicaments anticancéreux

Les hétérocycles sont des composants structurels clés de nombreux médicaments anticancéreux disponibles sur le marché aujourd’hui. En effet, parmi les nouveaux agents moléculaires anticancéreux approuvés par la FDA entre 2010 et 2015, près des deux tiers contenaient des anneaux hétérocycliques dans leur structure.

Leur prévalence dans la conception de médicaments anticancéreux peut être en partie attribuée au fait qu’ils sont extrêmement communs dans la nature, un grand nombre de processus et de mécanismes cellulaires ayant évolué pour interagir avec eux. Leur polyvalence signifie qu’il existe de multiples voies métaboliques et processus cellulaires dans la pathologie cancéreuse qui peuvent être sensibles aux médicaments à base d’hétérocycles.

Dans cet article, nous examinons certains des composés hétérocycliques les plus importants actuellement impliqués dans la thérapie du cancer, à la fois sur le marché et en développement, discutons des propriétés qui les rendent précieux en tant que médicaments anticancéreux, et examinons les avantages de l’inclusion des hétérocycles dans les bibliothèques de criblage à haut débit.

Définis comme des composés cycliques contenant des atomes de carbone et d’au moins un autre élément (tel que l’azote, l’oxygène et le soufre), les hétérocycles sont courants en biologie, figurant dans un large éventail de structures allant des cofacteurs enzymatiques aux acides aminés et aux protéines. Ils jouent un rôle vital dans le métabolisme de tous les êtres vivants et sont utilisés à presque toutes les étapes des nombreux processus biochimiques nécessaires au maintien de la vie.

Leur prévalence est en partie due au large éventail d’interactions dans lesquelles ces structures sont impliquées, rendu possible grâce aux propriétés physico-chimiques de leurs hétéroatomes qui peuvent se comporter comme des acides ou des bases, selon le pH de leur environnement (1).

La capacité des hétérocycles à s’engager dans une grande variété d’interactions intermoléculaires, y compris la capacité de liaison hydrogène donneur/accepteur, les interactions de pistage, les liaisons de coordination métallique ainsi que les forces de van der Waals et hydrophobes, leur permet de se lier aux enzymes d’une multitude de façons. En outre, leur large éventail de tailles de cycles et de permutations structurelles signifie que les hétérocycles se présentent sous une large gamme de formes et de tailles, ce qui leur permet de correspondre à l’éventail structurel tout aussi diversifié des poches de liaison des enzymes.

Avec leur polyvalence fonctionnelle, leur présence extrêmement courante dans la nature et leur implication dans un grand nombre de voies biologiques, l’investissement accru dans la conception de médicaments anticancéreux à base d’hétérocycles continuera-t-il à justifier leur place dans la course à la lutte contre l’une des maladies les plus dévastatrices du monde ?

Le rôle des hétérocycles dans la conception de médicaments anticancéreux

C’est précisément parce que les hétérocycles sont si répandus dans la nature qu’ils sont devenus si importants pour la conception de médicaments anticancéreux. Représentant une cohorte extrêmement large de molécules avec un tel niveau de variabilité sans précédent en termes d’interactions qu’ils peuvent engager, les composés à base d’hétérocycles ne sont pas surprenants et ont formé la base des thérapies médicamenteuses à maintes reprises.

Comme de nombreuses poches de liaison enzymatique sont prédisposées à interagir avec des fragments hétérocycliques, les hétérocycles constituent un bon choix lors de la conception de molécules qui interagiront avec des cibles et perturberont les voies biologiques associées à la progression du cancer. Les voies liées à la croissance et au développement des cellules sont souvent ciblées par ces thérapies anticancéreuses. De plus, la facilité relative avec laquelle les cycles hétérocycliques peuvent être modifiés par des substituants supplémentaires leur permet de couvrir un large espace chimique, ce qui les qualifie encore davantage comme d’excellents points de départ pour le développement de médicaments anticancéreux.

En raison de ces facteurs, les structures hétérocycliques jouent depuis longtemps un rôle clé dans la conception de médicaments anticancéreux, figurant en bonne place dans les composés de médicaments anticancéreux actuellement disponibles sur le marché. En effet, 65% des médicaments anticancéreux ayant reçu une autorisation de mise sur le marché par la FDA entre 2010 et 2015 contenaient un hétérocycle, et les hétérocycles constituent la base de nombreux agents anticancéreux en cours de développement aujourd’hui.

Hétérocycles à base d’azote

Les hétérocycles à base d’azote revêtent une importance particulière dans la conception de médicaments anticancéreux, figurant dans près des trois quarts des agents anticancéreux hétérocycliques approuvés par la FDA entre 2010 et 2015. Parmi tous les hétérocycles azotés, les indoles sont parmi les plus précieux, la recherche ayant démontré leur capacité à induire la mort cellulaire dans un certain nombre de lignées cellulaires cancéreuses (2).

Au cours des dernières décennies, il a été démontré que l’indole et ses dérivés modulent un certain nombre de voies biologiques impliquées dans la progression du cancer. Il s’agit notamment de la prévention de la signalisation cellulaire, de la progression normale du cycle cellulaire, de la vascularisation tumorale et de la réparation de l’ADN, ainsi que de la capacité à induire un stress oxydatif cellulaire et la mort cellulaire. Deux des premiers agents anticancéreux à base d’indole les plus importants sont la vincristine et la vinblastine – reconnues pour leur inhibition de la polymérisation de la tubuline depuis le début-milieu des années 1960, et toutes deux encore d’importance clinique aujourd’hui.

La vincristine (figure 1) est utilisée comme traitement combinatoire de la leucémie aiguë lymphoblastique et des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, tandis que la vinblastine est généralement utilisée dans le traitement de la maladie de Hodgkin avancée et contre le cancer des testicules. L’inhibition de la polymérisation de la tubuline est le mécanisme d’action de la vinblastine, qui conduit à l’arrêt du cycle cellulaire, stoppant la division des cellules cancéreuses (3).

Les indolocarbazoles sont un dérivé étroitement lié des indoles qui, un peu comme avec le domaine plus large des hétérocycles eux-mêmes, présentent une large gamme d’activités, et ont donc reçu une attention significative ces dernières années pour leur potentiel anticancéreux. La compétence de nombreux indolocarbazoles en tant qu’inhibiteurs de protéine kinase est particulièrement importante, les protéines kinases constitutivement actives étant souvent des facteurs clés de la transformation maligne des cellules lors de l’initiation du cancer.

Un de ces indolocarbazoles, l’agent anticancéreux midostaurine (un inhibiteur de protéine kinase multicible à base d’indolocarbazole), a été approuvé par la FDA pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë pas plus tard qu’en avril 2017, ce qui démontre à quel point les hétérocycles à base d’azote sont pertinents pour la conception de médicaments anticancéreux, même à ce jour.

Hétérocycles à base d’oxygène

Les hétérocycles contenant de l’oxygène figurent également en bonne place dans de nombreux médicaments anticancéreux. Parmi les premiers à avoir été découverts, le paclitaxel est un médicament clé dans la thérapie du cancer. Contenant un cycle oxétane, son mode d’action repose sur la dépolymérisation des polymères des microtubules, entraînant une inhibition de la progression de la mitose dans les cellules cancéreuses. Semblable au mode d’action adopté par la vinblastine, il en résulte un ralentissement de la division des cellules cancéreuses, stoppant finalement le cancer dans son élan.

Malgré ses avantages, cependant, il existe un certain nombre d’effets secondaires systémiques qui ont été corrélés au médicament, notamment l’hypersensibilité, les problèmes hématologiques et la neurotoxicité. Par conséquent, de nombreux efforts ont été consacrés à la recherche de thérapies alternatives ayant moins d’effets indésirables, mais démontrant toujours le fort potentiel thérapeutique du paclitaxel.

Des médicaments anticancéreux hétérocycliques contenant de l’oxygène plus récemment développés incluent les inhibiteurs de microtubules cabazitaxel et eribulin, utilisés pour traiter respectivement le cancer de la prostate et le cancer du sein métastatique. Le cabazitaxel (figure 2) est un stabilisateur de tubuline, mais on pense qu’il est particulièrement intéressant pour le traitement des tumeurs multirésistantes en raison de sa résistance à l’efflux cellulaire par la pompe d’efflux p-glycoprotéine, exprimée par un certain nombre de cellules cancéreuses résistantes (4,5).

Le cabazitaxel est également capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. D’autre part, le mécanisme d’action de l’éribuline est quelque peu unique, se liant uniquement aux extrémités croissantes des microtubules pendant la division cellulaire (alors que d’autres médicaments se lient à la fois aux extrémités croissantes et raccourcies), ce qui entraîne un blocage mitotique prolongé et finalement la mort cellulaire par apoptose (6). Comme mentionné, l’éribuline est utilisée pour traiter le cancer du sein avancé, et n’est pas seulement efficace mais présente un faible niveau de toxicité par rapport aux agents cytotoxiques alternatifs, ce qui la rend idéale pour les patients (7).

En plus de cela, des recherches récentes ont conduit à la réaffectation de médicaments hétérocycliques à base d’oxygène existants, initialement développés pour d’autres domaines de la maladie, pour les utiliser comme agents anticancéreux. Un exemple notable est l’auranofin, un composé hétérocyclique contenant de l’or utilisé historiquement pour le traitement de l’arthrite rhumatismale.

De nombreuses études sont en cours pour évaluer l’auranofin en tant qu’agent thérapeutique pour le traitement de nombreux types de cancer, y compris la leucémie, le lymphome et le cancer des ovaires (où il a récemment reçu l’approbation de la FDA pour subir des essais cliniques de phase II). La réaffectation des médicaments de cette manière est une approche beaucoup plus abordable de la découverte de médicaments, en raison des coûts importants associés à l’identification de nouveaux candidats et à d’autres activités de recherche et de développement (8).

Hétérocycles à base de soufre

Le soufre est un composant clé de plusieurs cofacteurs vitaminiques, de sucres et d’acides nucléiques, et joue un rôle important dans la régulation de la traduction via la sulfuration de l’ARN de transfert. Compte tenu de l’importance du soufre dans les systèmes biologiques, les hétérocycles contenant du soufre ont reçu beaucoup d’attention dans le développement de médicaments anticancéreux, tout comme leurs homologues à base d’oxygène et d’azote.

En outre, les structures thiadiazole et thiazole se sont également révélées importantes pour la recherche sur le cancer au cours des dernières années ; un certain nombre d’hétérocycles à moutarde azotée à base de thiazole ont récemment montré une forte activité inhibitrice sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses humaines. Le dabrafenib est une molécule anticancéreuse contenant du thiazole qui a été approuvée par la FDA en 2013 pour une utilisation chez les patients atteints de cancers associés à la version mutée du gène BRAF.

Un de ces groupes de patients était celui des personnes souffrant de mélanome métastatique, pour lequel il a été démontré que près de la moitié des individus possédaient la version mutée de BRAF. Des études initiales avaient montré que ces patients avaient eu des résultats cliniques largement améliorés et des taux de survie réellement encourageants suite à leur traitement par dabrafenib (10).

Il ressort clairement de ces avancées que les hétérocycles de nombreuses espèces différentes continuent de former la base d’une multitude de traitements anticancéreux réussis. Il n’est donc pas étonnant qu’ils continuent d’être au centre de l’attention de l’industrie de la découverte de médicaments, les développeurs de médicaments comprenant que leur vaste répertoire d’interactions moléculaires en font de fantastiques candidats médicaments anticancéreux.

Mettre les hétérocycles au cœur de la découverte de médicaments anticancéreux

Malgré la large gamme de médicaments anticancéreux hétérocycliques actuellement disponibles sur le marché, les défis autour de la multirésistance, de la faible efficacité thérapeutique, des effets secondaires indésirables et de la faible biodisponibilité nécessitent le développement continu de nouveaux agents anticancéreux. La majorité des médicaments disponibles sur le marché commencent leur parcours de découverte et de développement de médicaments en tant que composés  » hit  » dans un test de criblage à haut débit.

Prenez l’olaparib, par exemple, un inhibiteur hétérocyclique de PARP-1 qui a été approuvé par la FDA fin 2014 pour le traitement du cancer de l’ovaire (Figure 3).

PARP-1 est le membre le plus abondant d’une famille d’enzymes poly ADP ribose polymérase (PARP) qui sont impliquées dans une série de fonctions cellulaires importantes, notamment la réparation de l’ADN, la réplication et la différenciation cellulaires et la nécrose. Plusieurs formes de cancer sont plus dépendantes de la PARP que les cellules normales, notamment celles qui comportent la mutation BRCA, qui s’appuient sur la PARP comme mécanisme critique de réparation de l’ADN. Cela fait des enzymes PARP une cible médicamenteuse particulièrement intéressante dans la recherche sur le cancer.

Plusieurs inhibiteurs de PARP imitent la structure nicotinamide de la molécule biologique nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), qui est impliquée dans la fonction normale de PARP-1, afin d’interférer avec la liaison du substrat au site actif de l’enzyme. L’Olaparib fonctionne de cette manière et, en empêchant les cellules cancéreuses d’entreprendre la réparation de l’ADN médiée par la PARP, il est capable de les empêcher de se diviser, car la cellule ne parvient pas à réparer les dommages fatals à l’ADN.

Un récent essai clinique de phase III portant sur environ 300 femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique lié au gène BRCA a montré que le fait de recevoir de l’olaparib réduisait de 42 % le risque de progression du cancer avancé, la progression elle-même étant retardée d’environ trois mois (11).

Le développement de l’olaparib lui-même a pris vie à partir d’un premier crible de la Maybridge Compound Collection, une bibliothèque de plus de 53 000 composés de type hit et lead-like. A partir de ce crible, le mimétique du nicotinamide S 15065 a été identifié comme ayant une activité potentielle contre PARP-1.

A travers des études structure-activité systématiques basées sur l’allongement de la chaîne et la substitution du cycle phényle, la structure du S 15065 a été systématiquement modifiée et améliorée afin de maximiser la capacité de liaison entre le composé et PARP-1. Ce processus de développement a été rendu beaucoup plus facile et plus rapide grâce à l’identification d’un candidat fort « hit » avec des propriétés de liaison souhaitables.

Conclusion

En raison de leur prévalence dans la nature ainsi que de leur diversité structurelle et chimique, les hétérocycles jouent un rôle immensément important dans la découverte de médicaments anticancéreux. Leur inclusion dans environ deux tiers des médicaments anticancéreux approuvés par la FDA au cours de la première moitié de cette décennie souligne leur importance continue dans la recherche sur le cancer, la recherche démontrant encore et encore le rôle central qu’ils ont à jouer dans la lutte contre le cancer.

L’utilisation de collections de criblage de composés avec un fort accent sur les structures à base d’hétérocycles peut non seulement conduire à l’identification d’un grand nombre de candidats médicaments potentiellement efficaces, mais aussi accélérer le processus de développement de médicaments, ce qui permet finalement d’économiser du temps, de l’argent et des ressources. DDW

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Cet article a été initialement publié dans le numéro d’été 2017 de DDW

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Simon Pearce est le responsable du segment de marché des produits chimiques organiques chez Thermo Fisher Scientific, supervisant à la fois les portefeuilles de produits organiques d’Acros Organics et d’Alfa Aesar. Simon a rejoint Thermo Fisher en tant que chimiste de synthèse en 1984 dans le cadre de Maybridge, et a plus de 30 ans d’expérience dans l’industrie chimique.

1 Komeilizadeth, H (2006). La nature préfère-t-elle les hétérocycles ? Journal iranien de la recherche pharmaceutique, 4 : 229-230.

2 El Sayed, MT et al (2015). Les indoles comme agents anticancéreux. Adv Mod Oncol Res, 1 : 20-25.

3 Haque, IU (2010). Vinblastine : A Review. J Chem Soc Pak, 2 : 245-258.

4 National cancer institute (2017). Dictionnaire des médicaments du NCI : Cabazitaxel.

5 Callagham, R et al (2014). Inhibition de la glycoprotéine P de résistance aux médicaments multiples : Le temps d’un changement de stratégie ? Drug Metab Dispos, 42 : 623-631.

6 Shetty, N et Gupta, S (2014). Examen du médicament Eribulin. South Asian J Cancer, 3 : 57-59.

7 Ates, O et al (2016). Efficacité et sécurité d’Eribulin en monothérapie chez les patients atteints de cancer du sein métastatique lourdement prétraité. J BUON, 21 : 375-381.

8 Roder, C et Thomson, M (2015). Auranofin : Repurposing an Old Drug for a Golden New Age. Drugs R D, 15:13-20.

9 Said, M et Elshihawy, H (2014). Synthèse, activité anticancéreuse et relation structure-activité de certains agents anticancéreux basés sur l’échafaudage cyclopenta (b) thiophène. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.

10 Welsh, S et Corrie, P (2015). Gestion des toxicités des inhibiteurs de BRAF et MEK chez les patients atteints de mélanome métastatique. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.

11 Société américaine d’oncologie clinique (2017). L’olaparib ralentit la croissance du cancer du sein métastatique lié au gène BRCA.

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