De toepassing van hooggevoelig C-Reactief Eiwit in de klinische praktijk: A 2015 Update
US Pharm. 2015;40(2):50-53.
ABSTRACT: De rol van ontstekingsmarkers in de progressie van hart- en vaatziekten en de risicobeoordeling is al bijna twee decennia een onderwerp van discussie. Dit onderwerp werd het meest recent behandeld in richtlijnen van het American College of Cardiology en de American Heart Association, evenals de National Lipid Association. Er zijn aanwijzingen dat er een verband bestaat tussen hooggevoelige C-reactieve proteïne (hs-CRP) en hart- en vaatziekten. Hs-CRP-testen kunnen de risicostratificatie verbeteren, met name bij patiënten met een intermediair cardiovasculair risico, hoewel verder onderzoek gerechtvaardigd is.
De rol van ontstekingsmarkers bij de beoordeling van cardiovasculaire risico’s en de ontwikkeling van hart- en vaatziekten is al bijna twee decennia onderwerp van discussie. In 1998 onderzocht de American Heart Association (AHA) Prevention Conference V strategieën voor het identificeren van patiënten die primaire cardiovasculaire preventie nodig hebben.1 De conferentie concludeerde dat ontstekingsmarkers, waaronder hooggevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP), nog niet geschikt worden geacht voor routinematige beoordeling wegens gebrek aan standaardisatie van de metingen, consistentie in epidemiologische bevindingen, en bewijs voor aanvullende risicovoorspelling.1 In 2001 categoriseerde het National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines hs-CRP als een opkomende risicofactor, die gebruikt zou kunnen worden als een optionele risicofactor meting om absolute schattingen aan te passen.2 Met de toename van het aantal collegiaal getoetste rapporten en publicaties steeg ook de beschikbaarheid van C-reactief proteïne (CRP)-testen en het aantal door zorgverleners bestelde ontstekingsmarkertests; er was echter nog geen consensus bereikt tussen beroepsverenigingen of overheidsinstanties over de toepasbaarheid in de klinische praktijk.3
In 2003 hebben de CDC en de AHA een wetenschappelijke verklaring uitgebracht over de toepassing van ontstekingsmarkers in de klinische praktijk en de volksgezondheid.3 Deze gezamenlijke inspanning concludeerde dat bij patiënten met stabiele coronaire ziekte of acute coronaire syndromen, hs-CRP-meting nuttig kan zijn als een onafhankelijke marker voor het beoordelen van de waarschijnlijkheid van terugkerende gebeurtenissen; secundaire preventieve interventies met bewezen werkzaamheid mogen echter niet afhankelijk zijn van deze concentraties of niveaus.3 De 2013 American College of Cardiology (ACC)/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults stelde dat hs-CRP kan worden overwogen als leidraad voor de besluitvorming over behandeling indien, na kwantitatieve risicobeoordeling, een op risico gebaseerde behandelingsbeslissing onzeker is.4 Recentelijk werd in de aanbevelingen van de National Lipid Association voor patiëntgericht beheer van dyslipidemie hs-CRP opgenomen als een risico-indicator die kan worden overwogen voor risico-verfijning.5 In dit artikel wordt een overzicht gegeven van hs-CRP en de rol die het speelt bij de progressie van hart- en vaatziekten en de risicobeoordeling; het meest recente klinische bewijs wordt besproken; de toepassing in de klinische praktijk wordt besproken; en de behoeften aan toekomstig onderzoek worden vastgesteld.
Achtergronden
CRP werd bijna 80 jaar geleden ontdekt door wetenschappers die de menselijke ontstekingsreactie onderzochten.6 CRP wordt door ieder mens geproduceerd en speelt een cruciale rol in het immuunsysteem als een gevoelige en dynamische marker van ontsteking.7 CRP kan 10.000- tot 50.000-voudig verhoogd worden tijdens acute reacties op ernstige infecties of grote weefselschade, en bereikt meestal binnen 48 uur een piek.7,8 Acute verhogingen van CRP kunnen worden toegeschreven aan lichaamsbeweging, brandwonden, trauma, of acute bacteriële of virale infecties. Situaties waarvan bekend is dat ze chronische verhogingen van CRP-niveaus veroorzaken, zijn verhoogde bloeddruk, verhoogde body mass index, roken van sigaretten, kanker, metabool syndroom, diabetes mellitus, verlaagde high-density lipoproteïne (HDL), verhoogde triglyceriden, hormoongebruik van oestrogeen en progesteron, chronische bacteriële of virale infecties, auto-immuunziekten en chronische ontstekingsaandoeningen.3
Er zijn aanwijzingen dat chronische CRP-verhogingen biologische effecten kunnen hebben op de endotheelfunctie, de stolling, de fibrinolyse, de oxidatie van lagedichtheid-lipoproteïne (LDL), en de stabiliteit van atherosclerotische plaques.9 Vanuit pathologisch oogpunt kunnen alle stadia van de atherosclerotische plaque worden beschouwd als een ontstekingsreactie op beschadiging, inclusief plaqueruptuur en trombose; dit wordt ondersteund door consistente klinische bevindingen dat hs-CRP nieuwe coronaire events voorspelt bij patiënten met instabiele angina pectoris en acuut myocardinfarct.3 Beperkt bewijs suggereert ook een verband tussen verhoogde hs-CRP en plotse dood en perifere arteriële aandoeningen.3
Ultimately, hs-CRP retains an independent association with incidental coronary events even after stratification and multivariable statistical adjustment; however, hs-CRP has not been shown to predict the extent of atherosclerotic disease.3 Bovendien werd in de gezamenlijke wetenschappelijke verklaring van CDC/AHA uit 2003 melding gemaakt van enig bewijs voor een mogelijke rol van hs-CRP bij het ontstaan van atherosclerose.3 Meer recentelijk stond in het tijdschrift Life Extension van mei 2014 een artikel waarin werd gesteld dat “CRP meer is dan een marker van ontsteking – het is ook een oorzaak van ontsteking. “10
Hs-CRP definiëren
Om het verschil tussen CRP en hs-CRP te illustreren: traditionele tests meten CRP binnen het bereik van 10 tot 1.000 mg/L, terwijl hs-CRP-waarden variëren van 0,5 tot 10 mg/L. Eenvoudiger gezegd, hs-CRP meet sporen van CRP in het bloed. Hs-CRP is de analyt bij uitstek voor de beoordeling van cardiovasculaire risico’s, vanwege de superieure precisie, nauwkeurigheid, beschikbaarheid en het bestaan van standaarden voor een goede kalibratie in vergelijking met andere acute-fase-reactoren.3 Volgens de CDC en de AHA, waarnaar in TABEL 1 wordt verwezen, wordt een laag risico voor hart- en vaatziekten gedefinieerd als hs-CRP <1 mg/L, een gemiddeld risico als 1 tot 3 mg/L, en een hoog risico als >3 mg/L.3 Een hs-CRP-niveau >10 mg/L is waargenomen bij een acute ruptuur van de plaque, die tot trombose kan leiden.11 Als controlemaatregel zou een hs-CRP-niveau van dit kaliber moeten leiden tot de identificatie van een voor de hand liggende infectie- of ontstekingsbron, die elke voorspelling van coronair risico die aan dat niveau zou kunnen worden toegeschreven, zou kunnen vertroebelen.
Hoewel intrapersoonlijke variabiliteit vaak voorkomt en genetische invloeden kunnen optreden, is de variatiecoëfficiënt van hs-CRP-tests in het algemeen <10% in het bereik van 0,3 tot 10 mg/l; en de enige bekende factor die de CRP-productie verstoort, is leverfalen.6,12 Om de variabiliteit te verminderen, moet de hs-CRP-test worden uitgevoerd bij een metabolisch stabiele persoon zonder duidelijke ontstekings- of infectieuze aandoeningen.3,5 Het wordt aanbevolen om twee afzonderlijke niveaus met een tussenpoos van ongeveer 2 weken te controleren en het gemiddelde van de aflezingen te gebruiken voor cardiovasculaire risicobeoordeling en screening.3 Daarentegen zijn interventies waarvan bekend is dat ze hs-CRP-waarden verlagen, opgenomen in TABEL 2.3,10
Richtlijnen
Een recent gepubliceerde consensus over de rol van hs-CRP bij cardiovasculaire risicobeoordeling en ziekteprogressie is te vinden in de ACC/AHA-richtlijn van 2013 over de behandeling van bloedcholesterol om atherosclerotisch cardiovasculair risico bij volwassenen te verminderen.4 De langverwachte richtlijn toonde belangstelling voor biomarkers en niet-invasieve tests die kunnen wijzen op een verhoogd risico op atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD), maar nam deze factoren niet op in zijn gepoolde cohortvergelijkingen voor het voorspellen van het tienjaars ASCVD-risico. Er werden vier grote voordeelgroepen voor statines geïdentificeerd voor wie de risicovermindering voor ASCVD duidelijk zwaarder weegt dan het risico op ongewenste voorvallen. Deze groepen omvatten: 1) met klinische ASCVD; 2) met primaire verhogingen van LDL-C (berekende lage-densiteit-lipoproteïne) >190 mg/dL; 3) in de leeftijd van 40 tot 75 jaar met diabetes en LDL-C 70 tot 189 mg/dL en zonder klinische ASCVD; of 4) zonder klinische ASCVD of diabetes met LDL-C 70 tot 189 mg/dL en geschat 10-jaars ASCVD-risico >7,5%.4 Deze personen worden aangeduid als patiënten met een hoog cardiovasculair risico.
In het eindrapport van de werkgroep wordt geconcludeerd dat bij geselecteerde personen die niet in een van de vier eerder genoemde statine-voordeelgroepen vallen, en voor wie een beslissing om een statine-therapie te starten anderszins onduidelijk is, aanvullende factoren in overweging kunnen worden genomen om de besluitvorming over de behandeling te onderbouwen.4 Hs-CRP >2 mg/L behoort tot deze risicofactoren. Personen die binnen deze criteria vallen, zullen verder worden aangeduid als patiënten met een intermediair cardiovasculair risico.
De ACC/AHA Assessment of Cardiovascular Risk Full-werkgroep van 2013 onderzocht verschillende systematische reviews en studies: een review van Buckley et al uit 2009 voor de U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) die zich richtte op het potentiële risico gerelateerd aan CRP >3 mg/L versus CRP <1 mg/L; een USPSTF-rapport uit 2009 over CRP en acht andere risicofactoren door Helfand et al; een meta-analyse uit 2010 door Kaptoge et al via de Emerging Risk Factor Collaboration; een systematische review uit 2010 door Schnell-Inderst et al waarin het nut van hs-CRP-screening bij asymptomatische volwassenen wordt geëvalueerd; en de JUPITER-studie (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) voor CRP-niveaus >2 mg/L.7,13-16
Over het geheel genomen zijn er sterke aanwijzingen dat hs-CRP geassocieerd is met hart- en vaatziekten, hoewel de grootte van deze associaties kan worden verstoord door gevestigde cardiovasculaire risicofactoren. Matig bewijs suggereert dat hs-CRP-testen de risicostratificatie kunnen verbeteren, met name bij patiënten met een intermediair cardiovasculair risico, bij wie de beslissing om een statinetherapie te starten onduidelijk is; de klinische relevantie en kosteneffectiviteit blijven echter onzeker. Om deze reden werd hs-CRP niet opgenomen in het risicovoorspellingsmodelontwikkelingsproces voor de ACC/AHA-richtlijnen van 2013.4
Opgemerkt moet worden dat de onlangs gepubliceerde aanbevelingen van de National Lipid Association voor patiëntgericht beheer van dyslipidemie een hs-CRP-niveau ³2 mg / L identificeren als een risico-indicator, in combinatie met belangrijke ASCVD-risicofactoren, die kunnen worden overwogen voor risico-verfijning.5 De organisatie merkt zorgvuldig op dat “behalve in het geval van bewijs van subklinische ziekte die de aanwezigheid van ASCVD aantoont, herindeling in een hogere risicocategorie een kwestie van klinisch oordeel is. “5 De richtlijnen verwijzen naar de JUPITER trial, zoals hierboven beschreven, in hun overweging van bijkomende cardiovasculaire risicofactoren, maar geven geen verdere evaluatie van het bewijsmateriaal.16 Een samenvatting van de belangrijkste richtlijnuitspraken over hs-CRP en cardiovasculaire risicobepaling is te vinden in TABEL 3.2,4,5
Rol van hs-CRP
De hierboven genoemde compilatie van bewijs kan worden gebruikt om de toepasbaarheid in de klinische praktijk te bespreken. Personen met een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen, inclusief kandidaten voor secundaire preventie, zullen waarschijnlijk al therapieën gebruiken of in aanmerking komen voor therapieën waarvan bekend is dat ze hs-CRP verlagen en bovendien de algemene cardiovasculaire resultaten verbeteren, zoals statine- of aspirinetherapie. Er is gesuggereerd dat hs-CRP nuttig kan zijn als een onafhankelijke marker van de prognose voor terugkerende gebeurtenissen, waaronder overlijden, myocardinfarct en restenose bij patiënten met stabiele coronaire ziekte of acute coronaire syndromen of patiënten die een percutane coronaire interventie hebben ondergaan.3 Deze informatie kan vooral nuttig zijn bij het adviseren van patiënten over het belang van naleving van secundaire preventieve interventies.3 Hs-CRP kan ook nuttig zijn bij personen zonder risicofactoren voor hart- en vaatziekten, bekend als patiënten met een laag cardiovasculair risico, die anders niet zouden worden geïdentificeerd als potentiële kandidaten voor primaire preventietherapie. Op dit moment is er echter geen bewijs voor de klinische relevantie of kosteneffectiviteit van het gebruik van een hs-CRP >2 mg/L om onafhankelijk cardiovasculair risico te voorspellen. In feite raadt de AHA specifiek af om hs-CRP-niveaus voor de gehele volwassen bevolking te screenen met het oog op cardiovasculaire risicobeoordeling.3 Daarom zal hs-CRP de grootste invloed hebben op patiënten met een intermediair risico op cardiovasculaire gebeurtenissen, waarbij de beslissing om een primaire preventieve therapie te starten onduidelijk is.
Individuen die zich presenteren met een hs-CRP-gehalte >2 mg/L met aanvullende cardiovasculaire risicofactoren, anders geclassificeerd als intermediaire cardiovasculaire risicopatiënten, moeten binnen 2 weken een herhalingstest ondergaan om een acute ontstekingsreactie uit te sluiten. Patiënten met een aanhoudend onverklaarde, duidelijke stijging van hs-CRP >10 mg/L na herhalingstests moeten worden geëvalueerd op niet-cardiovasculaire etiologie, zoals infectie, actieve artritis of gelijktijdige ziekte.3,5 Als het hs-CRP-niveau verhoogd blijft, kan de patiënt op basis van klinisch oordeel worden geherclassificeerd als patiënt met een hoog cardiovasculair risico, wat het initiëren van therapie voor primaire cardiovasculaire preventie zou rechtvaardigen. Het is belangrijk op te merken dat van de beste manieren om CRP te verlagen al bekend is dat ze het cardiovasculaire risico verlagen, waaronder dieet, lichaamsbeweging, bloeddrukbeheersing en stoppen met roken.6
Specifieke gebieden die verder onderzoek vereisen, zijn onder meer het vaststellen van de onafhankelijkheid van hs-CRP van andere cardiovasculaire risicofactoren, het bepalen van de associatie met cardiovasculaire eindpunten, het vaststellen van de kosteneffectiviteit van screening van hs-CRP-niveaus, en het mogelijk eerder starten van primaire preventieve therapie. Het voordeel van het opnemen van hs-CRP in gepoolde cohortvergelijkingen voor het classificeren van cardiovasculaire risico’s moet ook verder worden onderzocht, hoewel dit is onderzocht met behulp van de Reynolds-risicoscore voor zowel mannen als vrouwen.17,18 Specifiek bij vrouwen herclassificeerde de Reynolds-risicoscore 40% tot 50% van de vrouwen met een intermediair risico in hogere of lagere cardiovasculaire risicocategorieën, en bij mannen verbeterde het voorspellingsmodel waarin hs-CRP en de ouderlijke voorgeschiedenis waren opgenomen, de voorspelling van het totale cardiovasculaire risico aanzienlijk.17,18 Hoewel deze strategie onzeker blijft en niet is getest, kunnen hs-CRP-niveaus bovendien nuttig zijn bij het motiveren van patiënten om hun leefstijlgedrag te verbeteren en medicamenteuze therapieën na te leven.3
Conclusie
Sterk bewijs ondersteunt de associatie van hs-CRP met hart- en vaatziekten, hoewel de grootte van deze associaties kan worden verstoord door gevestigde cardiovasculaire risicofactoren. Matig bewijs suggereert dat hs-CRP-testen de risicostratificatie kunnen verbeteren, met name bij patiënten met een intermediair cardiovasculair risico bij wie de beslissing om een primaire preventieve therapie te starten onduidelijk is. Toekomstig onderzoek is nodig om een meer concrete aanbeveling voor de toepassing van hs-CRP niveaus in de klinische praktijk te rechtvaardigen. Wat de klinische beoordeling betreft, is er echter wel bewijs voor de herclassificatie van patiënten met een intermediair cardiovasculair risico op basis van verhoogde hs-CRP-niveaus, wat het initiëren van therapie voor primaire cardiovasculaire preventie zou rechtvaardigen. Daarentegen is er geen bewijs voor de klinische relevantie of kosteneffectiviteit van het gebruik van verhoogde hs-CRP-niveaus om het cardiovasculaire risico bij patiënten met een laag cardiovasculair risico onafhankelijk te voorspellen. Modificaties van de levensstijl, waarvan bekend is dat ze zowel CRP als cardiovasculair risico verlagen, moeten de steunpilaar blijven van alle behandelingsstrategieën voor mensen die risico lopen op hart- en vaatziekten.
1. Grundy SM, Bazzarre T, Cleeman J, et al. Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: medical office assessment. Circulatie. 2000;101:e3-e11.
2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497.
3. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107(3): 499-511.
4. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889-2934.
5. Jacobson TA, Ito MK, Maki KC, et al. National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 1-executive summary. J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-488.
6. Ridker PM. Cardiologie Patiëntenpagina. C-reactief proteïne: een eenvoudige test om het risico op een hartaanval en beroerte te helpen voorspellen. Circulation. 2003;108(12):e81-e85.
7. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet. 2010;375:132-140.
8. Mcpherson M. C-reactief proteïne gebruik in medische behandeling. Ezine Artikelen. 3 juni 2010. http://ezinearticles.com/?C-Reactive-Protein-Usage-in-Medical-Treatment&id=4411095 Accessed June 12, 2014.
9. Boekholdt SM, Kastelein JJ. C-reactive protein and cardiovascular risk: more fuel to the fire. Lancet. 2010;375:95-96.
10. Simmonds S. Testen op C-reactief proteïne kan uw leven redden. Life Extension. 2014;20(5):37-47.
11. Hong YJ, Mintz GS, Kim SW, et al. Impact of plaque rupture and elevated C-reactive protein on clinical outcome in patients with acute myocardial infarction: an intravascular ultrasound study. J Invasive Cardiol. 2008;20(9):428-435.
12. Roberts WL, Moulton L, Law TC, et al. Evaluation of nine automated high-sensitivity C-reactive protein methods: implications for clinical and epidemiological applications: part 2. Clin Chem. 1997;43:52-58.
13. Buckley DI, Fu R, Freeman M, et al. C-reactive protein as a risk factor for coronary heart disease: a systematic review and meta-analyses voor de U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151:483-495.
14. Helfand M, Buckley DI, Freeman M, et al. Emerging risk factors for coronary heart disease: a summary of systematic reviews conducted for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151:496-507.
15. Schnell-Inderst P, Schwarzer R, Göhler A, et al. Prognostic value, clinical effectiveness, and cost-effectiveness of high-sensitivity C-reactive protein as a marker for major cardiac events in asymptomatic individuals: a health technology assessment report. Intl J Tech Assess Health Care. 2010;26:30-39.
16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
17. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297:611-619.
18. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, et al. C-reactief proteïne en ouderlijke voorgeschiedenis verbeteren globale cardiovasculaire risicovoorspelling: de Reynolds Risk Score voor mannen. Circulation. 2008;118:2243-2251.