A Aplicação da Proteína C-Reactiva de Alta Sensibilidade na Prática Clínica: A 2015 Update
US Pharm. 2015;40(2):50-53.
ABSTRACT: O papel dos marcadores inflamatórios na progressão de doenças cardiovasculares e avaliação de risco tem sido um tema de discussão por quase duas décadas. Este tema foi abordado mais recentemente pelas diretrizes do American College of Cardiology e da American Heart Association, assim como da National Lipid Association. As evidências apóiam a associação da proteína C-reativa de alta sensibilidade (hs-CRP) com a doença cardiovascular. O teste da PCR-SH pode melhorar a estratificação de risco, particularmente entre pacientes de risco cardiovascular intermediário, embora mais pesquisas sejam necessárias.
O papel dos marcadores inflamatórios na avaliação do risco cardiovascular e o desenvolvimento da doença cardiovascular tem sido um tema de discussão por quase duas décadas. Em 1998, a American Heart Association (AHA) Prevention Conference V examinou estratégias para a identificação de pacientes que necessitavam de prevenção cardiovascular primária.1 A conferência concluiu que os marcadores inflamatórios, incluindo a proteína C-reativa de alta sensibilidade (hs-CRP), ainda não são considerados aplicáveis para avaliação de rotina, devido à falta de padronização das medidas, consistência nos achados epidemiológicos e evidências para predição de risco adicional.1 Em 2001, as Diretrizes do Painel III do Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol para Adultos (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines) categorizaram a proteína C reativa hs como um fator de risco emergente, que poderia ser usado como uma medida opcional de fator de risco para ajustar estimativas absolutas.2 Com o aumento do número de relatórios e publicações revisadas por pares, houve um aumento na disponibilidade de ensaios de proteína C reativa (PCR) e no número de testes de marcadores inflamatórios encomendados pelos provedores; no entanto, ainda não se chegou a um consenso das sociedades profissionais ou agências governamentais sobre a aplicabilidade à prática clínica.3
Em 2003, o CDC e a AHA divulgaram uma declaração científica sobre a aplicação de marcadores inflamatórios na prática clínica e na saúde pública.3 Este esforço conjunto concluiu que, em pacientes com doença coronariana estável ou síndromes coronarianas agudas, a medida da PCR hs pode ser útil como um marcador independente para avaliar a probabilidade de eventos recorrentes; entretanto, intervenções preventivas secundárias com eficácia comprovada não devem ser dependentes dessas concentrações ou níveis.3 A Diretriz 2013 do American College of Cardiology (ACC)/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults (Diretriz do American College of Cardiology (ACC)/AHA sobre o Tratamento do Colesterol no Sangue para Reduzir o Risco Cardiovascular Aterosclerótico em Adultos) declarou que a hs-CRP pode ser considerada como um indicador de risco que pode ser considerado para a tomada de decisões de tratamento se, após a avaliação quantitativa de risco, uma decisão de tratamento baseada no risco for incerta.4 Mais recentemente, as recomendações da National Lipid Association para o tratamento centrado no paciente de dislipidemia incluíram a hs-CRP como um indicador de risco que pode ser considerado para refinamento do risco.5 Este artigo fornecerá uma visão geral do hs-CRP e seu papel na progressão da doença cardiovascular e avaliação de risco; revisará as evidências clínicas mais atualizadas; discutirá a aplicação à prática clínica; e identificará necessidades para pesquisas futuras.
Cenário
CRP foi descoberto há quase 80 anos por cientistas explorando a resposta inflamatória humana.6 A PCR é produzida por cada ser humano e desempenha um papel crucial no sistema imunológico como um marcador sensível e dinâmico de inflamação.7 A PCR pode ser aumentada de 10.000 a 50.000 vezes durante as respostas agudas a infecções graves ou danos graves nos tecidos, e geralmente atinge picos dentro de 48 horas.7,8 Os aumentos agudos da PCR podem ser atribuídos ao exercício, queimaduras, trauma ou infecções bacterianas ou virais agudas. Situações conhecidas por causar elevações crônicas nos níveis de PCR incluem pressão arterial elevada, índice de massa corporal elevado, tabagismo, câncer, síndrome metabólica, diabetes mellitus, diminuição da lipoproteína de alta densidade (HDL), triglicérides elevados, uso de hormônio estrogênio e progesterona, infecções bacterianas ou virais crônicas, condições auto-imunes e condições inflamatórias crônicas.3
Avidência sugere que as elevações crônicas da PCR podem ter efeitos biológicos sobre a função endotelial, coagulação, fibrinólise, oxidação da lipoproteína de baixa densidade (LDL), e estabilidade da placa aterosclerótica.9 De fato, do ponto de vista patológico, todos os estágios da placa aterosclerótica podem ser considerados uma resposta inflamatória à lesão, incluindo a ruptura da placa e a trombose resultante; isto é apoiado por achados clínicos consistentes que a PCR-SH prediz novos eventos coronarianos em pacientes com angina instável e infarto agudo do miocárdio.3 Evidências limitadas também sugerem uma associação entre a elevação da PCR-H e morte súbita e doença arterial periférica.3
Ultimamente, a PCR-H retém uma associação independente com eventos coronarianos acidentais mesmo após estratificação e ajuste estatístico multivariável; entretanto, a PCR-H não demonstrou predizer a extensão da doença aterosclerótica.3 Além disso, a declaração científica colaborativa do CDC/AHA de 2003 observou algumas evidências para implicar um possível papel da PCR-SH na causa da aterosclerose.3 Mais recentemente, a edição de maio de 2014 da revista Life Extension publicou um artigo afirmando que “o PCR é mais do que apenas um marcador de inflamação – é também uma causa de inflamação”.10
Definindo o PCR-Sh
Para ilustrar a diferença entre o PCR e o PCR-SH, os testes tradicionais medem o PCR na faixa de 10 a 1.000 mg/L, enquanto os valores do PCR-SH variam de 0,5 a 10 mg/L. Em termos mais simples, o hs-CRP mede quantidades vestigiais de CRP no sangue. A Hs-CRP é o analito de escolha para avaliação de risco cardiovascular, devido à precisão, precisão, disponibilidade e existência de padrões para calibração adequada quando comparado a outros reagentes de fase aguda.3 De acordo com o CDC e AHA, conforme referido na tabela 1, baixo risco para doença cardiovascular é definido como hs-CRP <1 mg/L, risco médio como 1 a 3 mg/L, e alto risco como >3 mg/L.3 Um nível de hs-CRP >10 mg/L foi observado na ruptura aguda da placa, o que pode levar à trombose.11 Como medida de controlo, um nível de PCR-SH deste calibre deve permitir a identificação de uma fonte óbvia de infecção ou inflamação, o que pode obscurecer qualquer previsão de risco coronário que possa ser atribuído a esse nível.
Embora a variabilidade intrapessoal seja comum e influências genéticas possam ocorrer, o coeficiente de variação dos ensaios de PCR-SH é geralmente <10% da faixa de 0,3 a 10 mg/L; e o único fator conhecido para interferir na produção de PCR é a insuficiência hepática.6,12 Para reduzir a variabilidade, o ensaio de PCR-SH deve ser realizado numa pessoa metabolicamente estável, sem condições inflamatórias ou infecciosas óbvias.3,5 Recomenda-se a verificação de dois níveis separados aproximadamente 2 semanas entre si e o uso da média das leituras para avaliação do risco cardiovascular e triagem.3 Em contraste, as intervenções conhecidas para reduzir os níveis de PCR-SH estão listadas na Tabela 2.3,10
Guidelines
Um consenso recentemente publicado sobre o papel da PCR-SH na avaliação do risco cardiovascular e na progressão da doença pode ser encontrado na Diretriz ACC/AHA de 2013 sobre o Tratamento do Colesterol no Sangue para Reduzir o Risco Cardiovascular Aterosclerótico em Adultos.4 A diretriz altamente antecipada expressou interesse em relação aos biomarcadores e testes não-invasivos que podem indicar risco elevado de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), mas não incluiu esses fatores em suas equações de coorte combinadas para prever o risco de ASCVD em 10 anos. Foram identificados quatro grandes grupos de benefícios da estatina para os quais a redução do risco de ASCVD claramente supera o risco de eventos adversos. Estes grupos incluíam estes: 1) com ASCVD clínica; 2) com elevação primária de colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade calculada) >190 mg/dL; 3) com 40 a 75 anos com diabetes e LDL-C 70 a 189 mg/dL e sem ASCVD clínica; ou 4) sem ASCVD clínica ou diabetes com LDL-C 70 a 189 mg/dL e risco estimado de ASCVD a 10 anos >7,5%.4 Estes indivíduos serão referidos como pacientes de alto risco cardiovascular.
O relatório final do grupo de trabalho concluiu que em indivíduos selecionados que não estão em um dos quatro grupos de benefício de estatina anteriormente mencionados, e para os quais a decisão de iniciar a terapia com estatina não é clara, fatores adicionais podem ser considerados para informar a tomada de decisão de tratamento.4 Hs-CRP >2 mg/L está incluído entre esses fatores de risco. Os indivíduos que se enquadram nesses critérios serão ainda referidos como pacientes de risco cardiovascular intermediário.
O Grupo de Trabalho Completo de Avaliação de Risco Cardiovascular ACC/AHA de 2013 examinou várias revisões e estudos sistemáticos: uma revisão de 2009 por Buckley et al para os EUA. Preventive Services Task Force (USPSTF) que focou o risco potencial relacionado à PCR >3 mg/L versus PCR <1 mg/L; um relatório de 2009 da USPSTF sobre PCR e oito outros fatores de risco por Helfand et al; uma meta-análise de 2010 por Kaptoge et al através da Colaboração de Fator de Risco Emergente; uma revisão sistemática de 2010 por Schnell-Inderst et al avaliando a utilidade da triagem da PCR-Hs em adultos assintomáticos; e o ensaio JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: um ensaio de intervenção avaliando Rosuvastatina) para níveis de PCR >2 mg/L.7,13-16
Overtudo, há fortes evidências indicando que a PCR-SH está associada à doença cardiovascular, embora a magnitude dessas associações possa ser confundida por fatores de risco cardiovascular estabelecidos. Evidências moderadas sugerem que o teste da PCR-SH pode melhorar a estratificação de risco, particularmente entre pacientes de risco cardiovascular intermediário, onde a decisão de iniciar a terapia com estatina não é clara; entretanto, a relevância clínica e a relação custo-efetividade permanecem incertas. Por esta razão, a PCR-SH não foi incluída no processo de desenvolvimento do modelo de predição de risco para as diretrizes ACC/AHA de 2013.4
Of note, as recomendações recentemente publicadas pela National Lipid Association para o manejo centrado no paciente de dislipidemia identificam um nível de PCR-SH ³2 mg/L como um indicador de risco, em conjunto com os principais fatores de risco da ASCVD, que podem ser considerados para refinamento do risco.5 A organização tem o cuidado de observar que “exceto no caso de evidência de doença subclínica definindo a presença de ASCVD, a reclassificação para uma categoria de risco mais elevada é uma questão de julgamento clínico “5 . As diretrizes fazem referência ao estudo JUPITER, como descrito acima, na consideração de fatores de risco cardiovasculares adicionais, mas não fornecem avaliação adicional da evidência.16 Um resumo das principais declarações das diretrizes sobre hs-CRP e avaliação de risco cardiovascular é fornecido na tabela 3.2,4,5
Role of hs-CRP
A compilação de evidências acima mencionada pode ser usada para discutir a aplicabilidade na prática clínica. Indivíduos de alto risco para eventos cardiovasculares, incluindo candidatos a prevenção secundária, provavelmente já estarão em terapia ou se qualificam para terapias conhecidas para reduzir a PCR-SH, além de melhorar os resultados cardiovasculares gerais, como a terapia com estatina ou aspirina. Tem sido sugerido que a PCR-SH pode ser útil como um marcador independente de prognóstico para eventos recorrentes, incluindo morte, infarto do miocárdio e reestenose em pacientes com doença coronariana estável ou síndromes coronarianas agudas ou que tenham sido submetidos a intervenção coronariana percutânea.3 Esta informação pode ser especialmente útil no aconselhamento de pacientes sobre a importância do cumprimento de intervenções preventivas secundárias.3 A PCR-H também pode ser útil em indivíduos sem fatores de risco para doença cardiovascular, conhecidos como pacientes de baixo risco cardiovascular, que de outra forma não seriam identificados como potenciais candidatos à terapia de prevenção primária. Entretanto, neste momento, não existem evidências que apóiem a relevância clínica ou a relação custo-benefício do uso de uma PCR-H >2 mg/L para prever o risco cardiovascular de forma independente. De fato, a AHA recomenda especificamente contra o rastreamento dos níveis de PCR-SH para toda a população adulta para fins de avaliação do risco cardiovascular.3 Portanto, a PCR-SH terá o impacto mais significativo em pacientes com risco intermediário para eventos cardiovasculares, onde a decisão de iniciar a terapia preventiva primária não é clara.
Indivíduos que apresentem um nível de PCR-SH >2 mg/L com fatores de risco cardiovascular adicionais, classificados como pacientes com risco cardiovascular intermediário, devem ser submetidos a testes repetidos em 2 semanas para descartar uma resposta inflamatória aguda. Pacientes com uma elevação acentuada e persistentemente inexplicada do nível de PCR-H >10 mg/L após a repetição dos testes devem ser avaliados para etiologias não cardiovasculares, como infecção, artrite ativa ou doença concorrente.3,5 Se o nível de PCR-H permanecer elevado, o paciente pode ser reclassificado como estando em alto risco cardiovascular com base no julgamento clínico, o que justificaria o início da terapia para prevenção cardiovascular primária. É importante notar que as melhores formas de diminuir a PCR já são conhecidas para diminuir o risco cardiovascular, incluindo dieta, exercício, controle da pressão arterial e cessação do tabagismo.6
As áreas específicas que requerem mais investigação incluem o estabelecimento de independência da PCR-SH de outros fatores de risco cardiovascular, determinando a associação com os desfechos cardiovasculares, estabelecendo a relação custo-efetividade do rastreamento dos níveis de PCR-SH e o início potencialmente mais precoce da terapia preventiva primária. O benefício de incluir a PCR-Sh em equações de coorte combinadas para classificar o risco cardiovascular também requer investigação adicional, embora isso tenha sido examinado através do Escore de Risco Reynolds tanto para homens quanto para mulheres.17,18 Especificamente nas mulheres, o Escore de Risco Reynolds reclassificou 40% a 50% das mulheres em risco intermediário em categorias de risco cardiovascular mais alto ou mais baixo, e nos homens o modelo de predição incorporou a PCR-Sh, a história dos pais e a predição de risco cardiovascular global significativamente melhorada.17,18 Além disso, apesar desta estratégia permanecer incerta e não ter sido testada, os níveis de PCR-SH podem ser úteis para motivar os pacientes a melhorar os comportamentos de estilo de vida e cumprir as terapias medicamentosas.3
Conclusão
Fortíssimas evidências apóiam a associação da PCR-SH com a doença cardiovascular, embora a magnitude destas associações possa ser confundida por fatores de risco cardiovascular estabelecidos. Evidências moderadas sugerem que o teste de PCR-SH pode melhorar a estratificação de risco, particularmente entre pacientes de risco cardiovascular intermediário, onde a decisão de iniciar a terapia preventiva primária não é clara. Pesquisas futuras devem ser conduzidas para justificar uma recomendação mais concreta para a aplicação dos níveis de PCR-SH na prática clínica. Entretanto, com relação ao julgamento clínico, existem evidências para apoiar a reclassificação de pacientes de risco cardiovascular intermediário com base em níveis elevados de PCR-H, o que justificaria o início da terapia para a prevenção cardiovascular primária. Em contraste, não existem evidências que apóiem a relevância clínica ou a relação custo-efetividade do uso de níveis elevados de PCR-SH para prever independentemente o risco cardiovascular em pacientes de baixo risco cardiovascular. Modificações no estilo de vida, que são conhecidas por reduzir tanto a PCR quanto o risco cardiovascular, devem continuar sendo o pilar de todas as estratégias de tratamento para aqueles em risco de doença cardiovascular.
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