Die Anwendung von hochsensitivem C-reaktivem Protein in der klinischen Praxis: A 2015 Update
US Pharm. 2015;40(2):50-53.
ABSTRACT: Die Rolle von Entzündungsmarkern beim Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen und bei der Risikobewertung ist seit fast zwei Jahrzehnten ein Diskussionsthema. Zuletzt wurde dieses Thema in Leitlinien des American College of Cardiology und der American Heart Association sowie der National Lipid Association behandelt. Der Zusammenhang zwischen hochsensitivem C-reaktivem Protein (hs-CRP) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist erwiesen. Hs-CRP-Tests können die Risikostratifizierung verbessern, insbesondere bei Patienten mit mittlerem kardiovaskulärem Risiko, obwohl weitere Forschungen erforderlich sind.
Die Rolle von Entzündungsmarkern bei der Bewertung des kardiovaskulären Risikos und der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist seit fast zwei Jahrzehnten ein Diskussionsthema. Im Jahr 1998 untersuchte die Präventionskonferenz V der American Heart Association (AHA) Strategien zur Identifizierung von Patienten, die eine primäre kardiovaskuläre Prävention benötigen.1 Die Konferenz kam zu dem Schluss, dass Entzündungsmarker, einschließlich des hochsensitiven C-reaktiven Proteins (hs-CRP), aufgrund mangelnder Standardisierung der Messung, mangelnder Konsistenz der epidemiologischen Befunde und mangelnder Beweise für eine zusätzliche Risikovorhersage noch nicht für eine routinemäßige Bewertung in Frage kommen.1 Im Jahr 2001 wurde hs-CRP in den Leitlinien des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III als neuer Risikofaktor eingestuft, der als optionale Risikofaktormessung zur Anpassung absoluter Schätzungen verwendet werden könnte.2 Mit der Zunahme der Zahl der von Fachleuten begutachteten Berichte und Veröffentlichungen stieg auch die Verfügbarkeit von Tests für das C-reaktive Protein (CRP) und die Zahl der von Leistungserbringern angeordneten Tests für Entzündungsmarker; ein Konsens der Fachgesellschaften oder staatlichen Stellen über die Anwendbarkeit in der klinischen Praxis war jedoch noch nicht erreicht worden.3
Im Jahr 2003 veröffentlichten die CDC und die AHA eine wissenschaftliche Stellungnahme zur Anwendung von Entzündungsmarkern in der klinischen Praxis und im öffentlichen Gesundheitswesen.3 Diese gemeinsame Anstrengung kam zu dem Schluss, dass bei Patienten mit stabiler Koronarerkrankung oder akuten Koronarsyndromen die hs-CRP-Messung als unabhängiger Marker für die Beurteilung der Wahrscheinlichkeit von wiederkehrenden Ereignissen nützlich sein kann; sekundärpräventive Maßnahmen mit nachgewiesener Wirksamkeit sollten jedoch nicht von diesen Konzentrationen oder Werten abhängig sein.3 In der 2013 veröffentlichten Leitlinie des American College of Cardiology (ACC)/AHA zur Behandlung des Cholesterinspiegels zur Senkung des arteriosklerotischen kardiovaskulären Risikos bei Erwachsenen heißt es, dass das hs-CRP als Entscheidungshilfe für die Behandlung in Betracht gezogen werden kann, wenn nach einer quantitativen Risikobewertung eine risikobasierte Behandlungsentscheidung unsicher ist.4 Kürzlich haben die Empfehlungen der National Lipid Association für ein patientenzentriertes Management von Dyslipidämien das hs-CRP als Risikoindikator aufgenommen, der für eine Risikoverfeinerung in Betracht gezogen werden kann.5 Dieser Artikel gibt einen Überblick über hs-CRP und seine Rolle bei der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und der Risikobewertung; er gibt einen Überblick über die neuesten klinischen Erkenntnisse; er erörtert die Anwendung in der klinischen Praxis und zeigt den künftigen Forschungsbedarf auf.
Hintergrund
CRP wurde vor fast 80 Jahren von Wissenschaftlern entdeckt, die die menschliche Entzündungsreaktion erforschten.6 CRP wird von jedem einzelnen Menschen produziert und spielt als empfindlicher und dynamischer Entzündungsmarker eine entscheidende Rolle im Immunsystem.7 CRP kann bei akuten Reaktionen auf schwere Infektionen oder größere Gewebeschäden um das 10.000- bis 50.000-fache ansteigen und erreicht in der Regel innerhalb von 48 Stunden seinen Höchststand.7,8 Ein akuter CRP-Anstieg kann auf körperliche Anstrengung, Verbrennungen, Traumata oder akute bakterielle oder virale Infektionen zurückzuführen sein. Zu den Situationen, die bekanntermaßen einen chronischen Anstieg des CRP-Spiegels verursachen, gehören erhöhter Blutdruck, erhöhter Body-Mass-Index, Zigarettenrauchen, Krebs, metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, vermindertes High-Density-Lipoprotein (HDL), erhöhte Triglyceride, Östrogen- und Progesteron-Hormoneinnahme, chronische bakterielle oder virale Infektionen, Autoimmunerkrankungen und chronische Entzündungszustände.3
Es gibt Hinweise darauf, dass chronische CRP-Erhöhungen biologische Auswirkungen auf die Endothelfunktion, die Gerinnung, die Fibrinolyse, die Oxidation von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und die Stabilität atherosklerotischer Plaques haben können.9 Aus pathologischer Sicht können alle Stadien der atherosklerotischen Plaque als Entzündungsreaktion auf eine Verletzung angesehen werden, einschließlich der Plaqueruptur und der daraus resultierenden Thrombose; dies wird durch konsistente klinische Befunde unterstützt, dass hs-CRP neue koronare Ereignisse bei Patienten mit instabiler Angina pectoris und akutem Myokardinfarkt vorhersagt.3 Begrenzte Hinweise deuten auch auf einen Zusammenhang zwischen erhöhtem hs-CRP und plötzlichem Tod und peripherer arterieller Verschlusskrankheit hin.3
Schließlich bleibt der hs-CRP-Wert auch nach Stratifizierung und multivariabler statistischer Anpassung unabhängig von den zufälligen koronaren Ereignissen; es wurde jedoch nicht nachgewiesen, dass der hs-CRP-Wert das Ausmaß der atherosklerotischen Erkrankung vorhersagt.3 Darüber hinaus wurden in der gemeinsamen wissenschaftlichen Erklärung von CDC und AHA aus dem Jahr 2003 einige Hinweise auf eine mögliche Rolle des hs-CRP bei der Verursachung von Atherosklerose festgestellt.3 Kürzlich erschien in der Mai-Ausgabe 2014 der Zeitschrift Life Extension ein Artikel, in dem es heißt: „CRP ist mehr als nur ein Marker für Entzündungen – es ist auch eine Ursache für Entzündungen. „10
Definieren von hs-CRP
Um den Unterschied zwischen CRP und hs-CRP zu verdeutlichen, messen herkömmliche Tests CRP im Bereich von 10 bis 1.000 mg/L, während hs-CRP-Werte im Bereich von 0,5 bis 10 mg/L liegen. Vereinfacht ausgedrückt, misst hs-CRP Spurenmengen von CRP im Blut. Hs-CRP ist der Analyt der Wahl für die Bewertung des kardiovaskulären Risikos, da der Test im Vergleich zu anderen Akute-Phase-Reaktanten präziser, genauer und verfügbar ist und Standards für eine ordnungsgemäße Kalibrierung vorhanden sind.3 Laut CDC und AHA, auf die in TABELLE 1 verwiesen wird, ist ein geringes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen definiert als hs-CRP <1 mg/L, ein mittleres Risiko als 1 bis 3 mg/L und ein hohes Risiko als >3 mg/L.3 Ein hs-CRP-Wert >10 mg/L wurde bei akuter Plaqueruptur beobachtet, die zu Thrombose führen kann.11 Als Kontrollmaßnahme sollte ein hs-CRP-Spiegel dieses Kalibers zur Identifizierung einer offensichtlichen Infektions- oder Entzündungsquelle führen, was jede Vorhersage des Koronarrisikos, die diesem Wert zugeschrieben werden könnte, zunichte machen könnte.
Obwohl intrapersonelle Variabilität üblich ist und genetische Einflüsse auftreten können, liegt der Variationskoeffizient von hs-CRP-Tests im Allgemeinen bei <10 % im Bereich von 0,3 bis 10 mg/L; und der einzige bekannte Faktor, der die CRP-Produktion beeinträchtigt, ist Leberversagen.6,12 Um die Variabilität zu verringern, sollte der hs-CRP-Test bei einer stoffwechselstabilen Person ohne offensichtliche entzündliche oder infektiöse Erkrankungen durchgeführt werden.3,5 Es wird empfohlen, zwei getrennte Werte im Abstand von etwa 2 Wochen zu messen und den Durchschnitt der Messwerte für die kardiovaskuläre Risikobewertung und das Screening zu verwenden.3 Im Gegensatz dazu sind Interventionen, von denen bekannt ist, dass sie den hs-CRP-Spiegel senken, in TABELLE 2 aufgeführt.3,10
Leitlinien
Ein kürzlich veröffentlichter Konsens über die Rolle des hs-CRP bei der kardiovaskulären Risikobewertung und dem Fortschreiten der Erkrankung findet sich in der ACC/AHA-Leitlinie von 2013 über die Behandlung von Cholesterin im Blut zur Verringerung des atherosklerotischen kardiovaskulären Risikos bei Erwachsenen.4 Die mit Spannung erwartete Leitlinie äußerte Interesse an Biomarkern und nicht-invasiven Tests, die auf ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD) hinweisen könnten, bezog diese Faktoren jedoch nicht in ihre gepoolten Kohortengleichungen zur Vorhersage des 10-Jahres-ASCVD-Risikos ein. Es wurden vier Hauptgruppen mit Statin-Nutzen identifiziert, bei denen die Verringerung des ASCVD-Risikos das Risiko für unerwünschte Ereignisse eindeutig überwiegt. Zu diesen Gruppen gehören: 1) mit klinischer ASCVD; 2) mit primären Erhöhungen des LDL-C (berechnetes Low-Density-Lipoprotein) >190 mg/dL; 3) im Alter von 40 bis 75 Jahren mit Diabetes und LDL-C 70 bis 189 mg/dL und ohne klinische ASCVD; oder 4) ohne klinische ASCVD oder Diabetes mit LDL-C 70 bis 189 mg/dL und geschätztem 10-Jahres-ASCVD-Risiko >7,5 %.4 Diese Personen werden als Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko bezeichnet.
Der abschließende Bericht der Arbeitsgruppe kam zu dem Schluss, dass bei ausgewählten Personen, die nicht zu einer der vier zuvor genannten Gruppen mit Statin-Nutzen gehören und bei denen die Entscheidung zur Einleitung einer Statin-Therapie aus anderen Gründen unklar ist, zusätzliche Faktoren in Betracht gezogen werden können, um die Behandlungsentscheidung zu treffen.4 Hs-CRP >2 mg/L gehört zu diesen Risikofaktoren. Personen, die unter diese Kriterien fallen, werden im Folgenden als Patienten mit mittlerem kardiovaskulärem Risiko bezeichnet.
Die ACC/AHA Assessment of Cardiovascular Risk Full Work Group 2013 untersuchte mehrere systematische Übersichten und Studien: eine Übersicht von Buckley et al. aus dem Jahr 2009 für die U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) aus dem Jahr 2009, die sich auf das potenzielle Risiko im Zusammenhang mit CRP >3 mg/L im Vergleich zu CRP <1 mg/L konzentrierte; einen USPSTF-Bericht aus dem Jahr 2009 über CRP und acht weitere Risikofaktoren von Helfand et al; eine Meta-Analyse von Kaptoge et al. aus dem Jahr 2010 im Rahmen der Emerging Risk Factor Collaboration; eine systematische Übersichtsarbeit von Schnell-Inderst et al. aus dem Jahr 2010, in der der Nutzen des hs-CRP-Screenings bei asymptomatischen Erwachsenen bewertet wird; und die JUPITER-Studie (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) für CRP-Werte >2 mg/L.7,13-16
Insgesamt gibt es starke Hinweise darauf, dass hs-CRP mit kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert ist, obwohl das Ausmaß dieser Assoziationen durch etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren beeinträchtigt werden kann. Mäßige Belege deuten darauf hin, dass ein hs-CRP-Test die Risikostratifizierung verbessern kann, insbesondere bei Patienten mit mittlerem kardiovaskulärem Risiko, bei denen die Entscheidung über die Einleitung einer Statintherapie unklar ist; die klinische Relevanz und die Kosteneffizienz bleiben jedoch ungewiss. Aus diesem Grund wurde das hs-CRP nicht in den Entwicklungsprozess des Risikovorhersagemodells für die ACC/AHA-Leitlinien 2013 einbezogen.4
In den neu veröffentlichten Empfehlungen der National Lipid Association für das patientenzentrierte Management von Dyslipidämien wird ein hs-CRP-Wert von ³2 mg/L als Risikoindikator genannt, der in Verbindung mit den wichtigsten ASCVD-Risikofaktoren für eine Risikoverfeinerung in Betracht gezogen werden könnte.5 Die Organisation weist vorsichtig darauf hin, dass „außer im Falle von Hinweisen auf subklinische Erkrankungen, die das Vorhandensein von ASCVD definieren, die Neueinstufung in eine höhere Risikokategorie eine Frage des klinischen Urteils ist“.5 Die Leitlinien beziehen sich bei der Betrachtung zusätzlicher kardiovaskulärer Risikofaktoren auf die oben beschriebene JUPITER-Studie, bieten aber keine weitere Bewertung der Evidenz.16 Eine Zusammenfassung der wichtigsten Leitlinienaussagen zum hs-CRP und zur kardiovaskulären Risikobewertung findet sich in TABELLE 3.2,4,5
Rolle des hs-CRP
Die oben angeführte Zusammenstellung von Belegen kann zur Diskussion der Anwendbarkeit in der klinischen Praxis herangezogen werden. Personen mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Kandidaten für die Sekundärprävention, nehmen wahrscheinlich bereits Therapien ein, von denen bekannt ist, dass sie das hs-CRP zusätzlich zur Verbesserung der kardiovaskulären Gesamtergebnisse senken, wie z. B. eine Statin- oder Aspirintherapie. Es wurde vorgeschlagen, dass hs-CRP als unabhängiger Prognosemarker für wiederkehrende Ereignisse, einschließlich Tod, Myokardinfarkt und Restenose bei Patienten mit stabiler Koronarerkrankung oder akuten Koronarsyndromen oder solchen, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterzogen haben, nützlich sein könnte.3 Diese Informationen können besonders nützlich sein, wenn Patienten über die Bedeutung der Einhaltung sekundärpräventiver Maßnahmen beraten werden.3 Hs-CRP kann auch bei Personen ohne Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, so genannten Patienten mit niedrigem kardiovaskulärem Risiko, nützlich sein, die ansonsten nicht als potenzielle Kandidaten für eine Primärpräventionstherapie identifiziert würden. Derzeit gibt es jedoch keine Belege für die klinische Relevanz oder Kosteneffizienz der Verwendung eines hs-CRP >2 mg/L zur unabhängigen Vorhersage des kardiovaskulären Risikos. Die AHA rät sogar ausdrücklich davon ab, die hs-CRP-Werte in der gesamten erwachsenen Bevölkerung zum Zweck der kardiovaskulären Risikobewertung zu überprüfen.3 Daher hat das hs-CRP den größten Einfluss auf Patienten mit einem intermediären Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, bei denen die Entscheidung über die Einleitung einer primärpräventiven Therapie unklar ist.
Personen mit einem hs-CRP-Wert >2 mg/L und zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren, die ansonsten als Patienten mit intermediärem kardiovaskulärem Risiko eingestuft werden, sollten sich in zwei Wochen erneut testen lassen, um eine akute Entzündungsreaktion auszuschließen. Patienten mit einem anhaltenden, ungeklärten, deutlichen Anstieg des hs-CRP-Wertes >10 mg/L nach einer Wiederholungsuntersuchung sollten auf nicht kardiovaskuläre Ursachen wie Infektionen, aktive Arthritis oder gleichzeitige Erkrankungen untersucht werden.3,5 Bleibt der hs-CRP-Wert erhöht, kann der Patient nach klinischem Ermessen als Patient mit hohem kardiovaskulärem Risiko eingestuft werden, was die Einleitung einer Therapie zur primären kardiovaskulären Prävention rechtfertigen würde. Es ist wichtig zu beachten, dass die besten Möglichkeiten zur Senkung des CRP-Spiegels bereits bekannt sind, um das kardiovaskuläre Risiko zu senken, einschließlich Ernährung, Bewegung, Blutdruckkontrolle und Raucherentwöhnung.6
Zu den spezifischen Bereichen, die weiterer Untersuchungen bedürfen, gehören die Feststellung der Unabhängigkeit des hs-CRP-Spiegels von anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, die Bestimmung des Zusammenhangs mit kardiovaskulären Endpunkten, die Feststellung der Kosteneffektivität des Screenings des hs-CRP-Spiegels und die potenziell frühere Einleitung einer primärpräventiven Therapie. Der Nutzen der Einbeziehung von hs-CRP in gepoolte Kohortengleichungen zur Klassifizierung des kardiovaskulären Risikos muss ebenfalls weiter untersucht werden, obwohl dies mit Hilfe des Reynolds-Risiko-Scores sowohl für Männer als auch für Frauen untersucht wurde.17,18 Speziell bei Frauen klassifizierte der Reynolds-Risiko-Score 40 % bis 50 % der Frauen mit intermediärem Risiko in höhere oder niedrigere kardiovaskuläre Risikokategorien um, und bei Männern bezog das Vorhersagemodell hs-CRP und die elterliche Anamnese ein und verbesserte die globale kardiovaskuläre Risikovorhersage erheblich.17,18 Darüber hinaus könnten hs-CRP-Werte, auch wenn diese Strategie ungewiss bleibt und nicht getestet wurde, nützlich sein, um Patienten zu motivieren, ihren Lebensstil zu verbessern und medikamentöse Therapien einzuhalten.3
Schlussfolgerung
Starke Belege unterstützen die Assoziation von hs-CRP mit kardiovaskulären Erkrankungen, auch wenn das Ausmaß dieser Assoziationen durch etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren beeinträchtigt sein kann. Mäßige Evidenz deutet darauf hin, dass hs-CRP-Tests die Risikostratifizierung verbessern können, insbesondere bei Patienten mit mittlerem kardiovaskulärem Risiko, bei denen die Entscheidung über die Einleitung einer primärpräventiven Therapie unklar ist. Künftige Forschungsarbeiten müssen durchgeführt werden, um eine konkretere Empfehlung für die Anwendung von hs-CRP-Werten in der klinischen Praxis zu begründen. Im Hinblick auf die klinische Beurteilung gibt es jedoch Belege für die Neueinstufung von Patienten mit mittlerem kardiovaskulärem Risiko auf der Grundlage erhöhter hs-CRP-Werte, was die Einleitung einer Therapie zur kardiovaskulären Primärprävention rechtfertigen würde. Im Gegensatz dazu gibt es keine Belege für die klinische Relevanz oder Kosteneffizienz der Verwendung erhöhter hs-CRP-Werte zur unabhängigen Vorhersage des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit niedrigem kardiovaskulärem Risiko. Änderungen des Lebensstils, von denen bekannt ist, dass sie sowohl das CRP als auch das kardiovaskuläre Risiko senken, sollten die Hauptstütze aller Behandlungsstrategien für Menschen mit einem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bleiben.
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